[e-farmacos] Informacion sobre rivastigmina (cont.)

["Domosbian, Daniel" <cimf@colfarma.org.ar>]

E-farmacos: Informacion sobre rivastigmina (cont.)
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NUEVOS MEDICAMENTOS - Rivastigmina

NUEVOS PRODUCTOS
NUEVOS MEDICAMENTOS COMERCIALIZADOS EN ESPANHA

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
N06D1A. Medicamentos contra la enfermedad de Alzheimer

RIVASTIGMINA - EXELON (Novartis)

Desde que se establecio claramente que, pese a la alta prevalencia, la
enfermedad de Alzheimer no es una consecuencia inevitable de la vejez,
dicha patologia ha sido objeto de intensa atencion cientifica y social.
Sin embargo, se estima que el 20% de las personas mayores de 80 anhos
son afectados por esta enfermedad. La incidencia anual aumenta
aproximadamente en un 1% con la edad, entre los 65 y 75 anhos, y en mas
del 8% a partir de los 85 anhos.

Aunque la etiologia de la enfermead de Alzheimer sigue aun sin estar
completamente precisada, hay una amplia documentacion acerca de los
cambios neuropatologicos que la caracterizan. De ellos, probablemente el
mas importante es la degeneracion progresiva de grupos especificos de
neuronas, especialmente prominente en las neuronas colinergicas y muy
particularmente aquellas localizadas en la zona del hipocampo.

Las alteraciones patologicas descritas es lo que ha conducido a la
llamada "hipotesis del deficit colinergico" de la enfermedad de
Alzheimer. De acuerdo con esta hipotesis, la perdida de grandes
cantidades de neuronas colinergicas resulta determinante en lo que se
refiere a las dificultades de aprendizaje, en la disfuncion de la
memoria y en otros deficits neurologicos observados en los pacientes.

La investigacion cientifica esta condicionada todavia por tres
importantes limitaciones: el desconocimiento de la etiologia, las
dificultades de diagnostico y la falta de criterios bien definidos de
eficacia terapeutica. A pesar de lo cual se esta produciendo avances que
justifican que abramos un grupo especifico para recoger los medicamentos
anti-Alzheimer.

El tratamiento de la enfermedad de Alzheimer sigue tres lineas que no
son en absoluto incompatibles entre si:

1. Potenciar las facultades cognitivas que le restan al paciente.

2. Retrasar la progresion de la enfermedad

3. Controlar la disfuncion emocional.


ACCION Y MECANISMO

Rivastigmina es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa
(colinesterasa) con selectividad cerebral y con una relativamente larga
duracion de accion. La rivastigmina he demostrado inducir una inhibicion
de la colinesterasa cuatro veces mayor en el sistema nervioso central
que en los tejidos perifericos. Rivastigmina inhibe de forma preferente
la forma enzimatica G1 de colinesterasa, que parece predominar en los
cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Ademas, algunos estudios realizados sobre modelos experimentales en
animales han mostrado que este farmaco inhibe de forma mas marcada la
colinesterasa en la corteza cerebral y en el hipocampo.


ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FARMACO

Rivastigmina forma parte del grupo de los llamados "carbamatos
anticolinester=E1sicos", cuyos respresentantes mas conocidos son
fisostigmina y neostigmina, con una especial relacion estructural con
esta ultima. Sin embargo, tambien existen algunas caracteristicas
diferenciales que hacen peculiar a rivastigmina.

La principal de estas diferencias es que este farmaco es una amina
terciaria, no una sal de amonio cuaternario, como fisostigmina y
neostigmina. Esto permite que la mol=E9cula difunda bien a traves de las
barreras biologicas, incluyendo la hematoencefalica, lo cual no ocurre
con los anteriores.

Aunque se considera que rivastigmina es un inhibidor reversible de la
colinesterasa, en realidad el termino mas empleado es el
pseudorreversible, debido a que sus efectos persisten durante mas tiempo
que el que se mantiene el farmaco presente en la sangre de los
pacientes.

Rivastigmina se une a dos zonas de la colinesterasa, una zona ionica y
otra esterasica, tal como lo hace el sustrato natural del enzima, la
acetilcolina.

Como ocurre con la acetilcolina, rivastigmina experimenta una hidrolisis
por accion del enzima, lo que conduce a la formacion de una derivados de
naturaleza fenolica, mientras que el resto carbamoilo del farmaco se une
a la zona esterasica. Mientras que el resto acetilo de la acetilcolina
se disocia de colinesterasa de forma muy rapida (en microsegundos), lo
que permite la regeneracion quimica de la colinesterasa, no ocurre lo
mismo con el resto carbamoilo procedente de rivastigmina, que permanece
ligado durante mucho mas tiempo. En este sentido, estudios realizados en
seres humanos indican que rivastigmina es capaz de inhibir la
colinesterasa en liquido cefalorraquideo durante al menos 10 horas.


ASPECTOS INNOVADORES

Entre las posibles ventajas sugeridas para rivastigmina figuran su
relativa selectivida cerebral, en especial para la colinesterasa
presente en hipocampo y corteza, bajo nivel de efectos colinergicos a
nivel periferico, larga duracion de los efectos (aunque inferior que
donepezilo) y ausencia de hepatotoxicidad.

Tambien se ha puesto de manifiesto un aumento de la densidad de suenho
REM del 50% (la reduccion del suenho REM esta tipicamente asociada con
la disfuncion cognitiva).

Aunque rivastigmina ha sido estudiada en un numero relativamente amplio
de pacientes con Alzheimer, no se dispone de estudios controlados
comparativos con donepezilo (su "competidor directo"), si bien este
ultimo presenta la ventaja de precisar solo una dosis diaria, en tanto
que rivastigmina precisa dos (o tres, si la incidencia de los efectos
digestivos es suficientemente alta). Por otro lado, rivastigmina no
interacciona con ningun otro medicamento de uso amplio (teofilina,
cimetidina), cosa que si ocurre con donepezilo.

La eficacia clinica obtenida con este tipo de farmacos es muy moderada.
Y es poco probable que los anticolinesterasicos lleguen a ser mas que
una medida paliativa de valor limitado, utiles sobre todo en el
tratamiento de las fases iniciales de la enfermedad. A nivel clinico,
solo influyen levemente en el deterioro cognitivo, en tanto que no
afectan al status funcional ni emocional. Esto puede ser el reflejo de
una realidad bioquimica en la que el deficit colinergico va seguido de
un deficit de otros neurotrasmisores, aparte de la destruccion neuronal
y del deposito de proteinas anormales.


BIBLIOGRAFIA

a.. Nordberg A, Svensson AL.   Cholinesterase inhibitors in the
treatment of Alzheimer's disease: a comparison of tolerability and
pharmacology. Drug Saf 1998; 19: 465-80
b.. Spencer CM, Noble S. Rivastigmine.   A review of its use in
Alzheimer's disease. Drug Aging 1998; 13: 391-411.
c.. Jann MW.  Pharmacology and clinical efficacy of cholinesterase
inhibitors. Am J Health Syst Pharm 1998; 55(Suppl 2): S22-5.
d.. Knopman DS.  Current anti-Alzheimer's disease agents. Geriatrics
1998; 53(Suppl 1): S1-4.
e.. Polinsky RJ.  Clinical pharmacology of rivastigmine: a
new-generation acetylcholinesterase inhibitor for the treatment of
Alzheimer's disease. Clin Ther 1998; 20: 634-47.


Atentamente

Daniel Domosbian
CIMF
(Argentina)
cimf@colfarma.org.ar

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