[e-med] Oseltamivir : abondant, mais pas encore bon marché

["ReMeD" <remed@remed.org>]

[Traduction d’un article de Science diffusé sur e-Drug, Fri, 21 Apr 2006 12:22:43]

L’Oseltamivir devient abondant – mais n’est pas encore bon marché, Martin Enserink
http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/312/5772/382
Science 21 April 2006, 312 (5772), pp. 382 – 383. DOI: 10.1126/science.312.5772.382
La pénurie d’oseltamivir peut devenir prochainement une chose du passé. Mais reste à savoir sur ce produit va devenir suffisamment peu cher pour les pays en développement et comment il va être efficace face à une épidémie qui reste à voir.
Depuis plus de six mois, le médecin allemands Tido von Schoen-Angerer a “ désespérément ” tenté de commander de l’oseltamivir auprès de Roche, la compagnie suisse qui produit ce médicament contre la grippe. “ Mais j’ai laissé tomber ” dit-il. Tido von Schoen-Angerer, directeur de la recherche et développement de la campagne pour l’accès aux médicaments essentiels de MSF à Berlin, demande 100 000 traitements pour protéger le personnel de MSF et pour traiter les patients, l’ONG pouvant se retrouver au cœur de l’épidémie. Mais Roche a continué à dire simplement qu’elle ne dispose pas assez de médicament selon Tido von Schoen-Angerer. Il a finalement acheté 500 traitements à un grossiste hollandais le mois dernier, mais à un prix qu’il considère trop élevé.
Alors que la demande globale d’oseltamivir atteint la stratosphère, mieux connu sous le nom de la marque commercialisé par Roche de Tamiflu, de nombreux clients se retrouvent au bout d’une longue queue. Mais leur attente frustrante va bientôt prendre fin. Le mois dernier, Roche a annoncé une série d’accord avec d’autres entreprises pour sérieusement accroître la production d’oseltamivir. En 2007, elle pense être en mesure de produire 400 millions de traitements par ans (chacun de 10 doses). Ceci alors que la production était de 6 millions il y a trois ans et bien supérieure à la demande prévue. Les réserves seront renforcées par une poignée de génériqueurs qui ont commencé la production de leur propre version d’oseltamivir – certains avec une licence de Roche, d’autres sans.
Bien que la production tende à rejoindre le niveau de la demande mondiale, plusieurs questions subsistent. Il n’est pas clair si le prix va suffisamment baisser pour que les pays pauvres puissent constituer des stocks. Nombreux sont ceux qui craignent que ces pays soient laissés pour compte (Science, 18 novembre 2005, p. 1103). C’est pourquoi il est essentiel de trouver des moyens plus simples de production selon certains. L’une d’entre elle peut être la révolutionnaire, simple, et peu coûteuse méthode de synthèse que le chimiste et Nobel d’Harvard Elias Corey et son équipe proposent.
Une autre question sans réponse est celle du comportement de l’oseltamivir face à un virus pandémique. Le médicament est efficace contre les grippes saisonnières, mais il n’existe aucune donnée solide quant à son efficacité contre le H5N1, le virus aviaire que certains considèrent comme le premier des candidats à muter pour donner la prochaine pandémie de grippe. Un Medical officer de l’OMS, Nikki Shindo, déclare “ nous pensons qu’il est efficace [contre le H5N1] mais c’est une impression. Nous aimerions avoir plus de preuves ”. Des études les cherchent.
Changement de cœur
Jusqu’à il y a moins d’un an, Roche a récusé les suggestions de donner des licences pour produire l’oseltamivir, disant qu’il nécessite un contrôle sévère sur un processus de production complexe, qui comprend une étape risquée avec un composant intermédiaire explosif dénommé azide. Roche refusait aussi de dire combien d’oseltamivir est produit ou combien il était vendu aux gouvernements.
Mais l’entreprise a fait volte-face l’automne dernier. Au cours des six derniers mois, elle a signé des accords avec plus de quinze entreprises, chacune d’elles permettant d’aider à passer une des étapes de la production de Tamiflu. De plus, Roche a accordé une licence pour la fabrication d’oseltamivir du début à la fin à Shanghai Pharmaceuticals et HEC, toutes deux basées en Chine, et à Hetero en Inde. Ces entreprises produiront des versions génériques pour des utilisations locales. Ils ne se nommeront pas Tamiflu et roche n’en contrôlera pas la qualité, le volume de production ou la politique de prix, selon David Reddy, le responsable de l’équipe chargé de la pandémie chez Roche.
Deux génériqueurs indiens –Ranbaxy et Cipla – ont commencé à fabrique de l’oseltamivir sans accord avec Roche. Ils peuvent vendre en Inde et dans les pays où le Tamiflu n’est pas breveté, selon Roche, comme la Thaïlande, le Vietnam, l’Indonésie et l’Afrique sub-saharienne. Cipla, qui a dénommé son produit Antiflu, peut aujourd’hui en produire un demi million de traitements par mois et prévoit de double prochainement sa capacité selon Amar Lulla, l’un des directeurs. Le processus de production est “ difficile mais non impossible ” ajoute-t-il. Ranbaxy espère également double sa production actuelle à un demi million par mois. Les génériqueurs à Taiwan, au Bengladesh et en Algérie fabriquent aussi de l’oseltamivir.
Pour le moment, les génériqueurs n’offrent pas de réduction. Roche fait payer les gouvernements des pays en développement en gros 15 dollars pour un traitement (18 dollars pour les pays riches). Cipla vend son Antiflu 12 dollars et les autres génériqueurs sont dans la même fourchette. “ On ne voit pas les prix des génériques être très différents des nôtres ” dit Reddy. Mais von Schoen-Angerer fait confiance à la compétition pour qu’elle fasse plonger les prix, comme cela a été le cas avec les ARV pour le VIH. A 12 dollars, dit-il, les pays ne peuvent pas faire de réserve à un niveau utile.
L’innovation peut par la suite conduire à une baisse des prix. Le talon d’Achille de la production d’oseltamivir est son point de départ, un composant nommé acide shikimique. Originellement, il est dérivé de l’anis étoilé, une plante poussant en Chine et au Vietnam qui est rapidement devenue rare avec l’accroissement de la demande d’oseltamivir. Cependant, Roche déclare obtenir en gros un tiers de son acide shikimique par la fermentation de l’ Escherichia coli bacteria produite par génie génétique, développé par John Frost de la Michigan State University d’East Lansing. Cette technique peut permettre d’atteindre une proportion des deux tiers.
La nouvelle chimie peut même se passer d’acide shikimic, selon certains scientifiques. Corey à Harvard dit que sa synthèse, décrite dans un papier accepté pour publication par le Journal of the American Chemical Society (JACS), commence avec la butadiene et l’acide acrylique, “ deux des composants chimiques les moins chers que l’on trouve ”. En plus, la synthèse est facile à développer et éviter les intermédiaires explosifs. Le chimiste organique K. C. Nicolaou de l’University of California, à San Diego, et le Scripps Research Institute, familier de ce travail, déclare “ la synthèse est remarquablement courte et efficiente ”. Corey, qui est présent au sein du conseil scientifique de Roche, déclare avoir informé Roche des résultats, qu’il n’a pas breveté dans l’espoir qu’ils soient largement utilisés. “ Mon espoir est que ce travail sauve des vies, particulièrement dans les pays pauvres ”, dit-il.
Si elle tient, la méthode de Corey devra recueillir l’approbation des autorités de régulation et devra passer à une autre échelle. Qui plus est, les autres entreprises ne pourront simplement l’utiliser, parce que le brevet de l’oseltamivir couvre le composant lui-même, pas seulement la manière dont il est fabriqué, selon Vid Mohan-Ram, un spécialiste des brevets de Foley & Lardner à Chicago. Mais les génériqueurs peuvent adopter le procédé, dit-il, ce qui fera chuter leur prix. Et une production plus aisée peut aussi encourager Roche à baisser ses prix. Reddy affirme que Roche est “ toujours à la recherche de nouvelles technologies ” mais se refuse à commenter le travail de Corey ou du chimiste Masakatsu Shibasaki de l’University of Tokyo, qui, dans un autre papier accepté par le JACS, revendique la découverte d’un autre procédé pour l’oseltamivir. (Shibasaki déclare que “ les chimistes de Roche examinent les détails ” de ses résultats).
Recherche clinique
Alors que l’oseltamivir planqué commence à grossir, plusieurs travaux internationaux s’apprêtent à répondre aux questions de base sur les effets du médicament sur la grippe aviaire chez les humains. Les études animales ont suggéré, par exemple, que la virulence du H5N1 peut demander une dose supérieure aux 150 milligrammes quotidien utilisés pour traiter une grippe ordinaire. Maintenant, onze hôpitaux en Indonésie, en Thaïlande et au Vietnam se sont associées avec les National Institutes of Health des Etats-Unis pour un essai randomisé pour évaluer si patients avec une grippe sévère – issue du H5N1 ou d’une lignée humaine – s’en sortent mieux s’ils reçoivent 300 milligrammes par jour. La logistique est complexe, selon Menno de Jong de l’hôpital des maladies tropicale à Ho Chi Minh Ville, mais l’étude pourra commencer dans quelques mois.
L’OMS, aussi, travaille sur des protocoles d’étude, dit Shindo, et sur les accords avec les pays pour les appuyer quand de nouveaux cas humains surgissent. Ils cherchent l’efficacité des usages prophylactiques chez les travailleurs de santé et d’autres groupes à risque  d’exposition ou bien sur l’intérêt d’associer un ancien médicament contre la grippe, amantadine, avec l’oseltamivir.
Mais avec des cas humains si rares – dans la mesure où il y en a moins de 200, dispersés dans plusieurs pays – de tels essais seront très difficiles à conduire. En Turquie, par exemple, où l’OMS a eu un accès relativement bon quand les cas humains sont apparus en janvier, Shindo considère qu’il n’y a pas eut de véritable opportunité pour une étude prophylactique. Les problèmes de communication et les questions pratiques entrent en jeu. “ Notre premier objectif au cours d’une poussée épidémique n’est pas de faire de la science, c’est de sauver les personnes et d’y mettre fin ”.


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Version originale
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E-DRUG: Oseltamivir Becomes Plentiful--But Still Not Cheap
http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/312/5772/382
Science 21 April 2006: Vol. 312. no. 5772, pp. 382 - 383
DOI: 10.1126/science.312.5772.382

Oseltamivir Becomes Plentiful--But Still Not Cheap, by Martin Enserink
The shortage of oseltamivir may soon be a thing of the past. But whether the drug will become cheap enough for developing countries and how well it will work against a pandemic remain to be seen
For more than 6 months, German physician Tido von Schoen-Angerer has "desperately" tried to order oseltamivir from Roche, the Swiss company that produces the anti-influenza drug. "But I've given up," he says. Von Schoen-Angerer, research and development director of the Campaign for Access to Essential Medicines at Medecins sans Frontieres in Berlin, wanted 100,000 treatment courses to protect MSF personnel and to treat patients, should the organization ever find itself at the cradle of a pandemic. But Roche kept saying it simply didn't have enough of the drug, Von Schoen-Angerer says. He eventually picked up 500 treatments from a Dutch wholesaler last month, at a price he says was too high.
As global demand for oseltamivir, better known by Roche's brand name Tamiflu, reached the stratosphere, many clients found themselves at the end of a long queue. But their frustrating wait should soon be over. Last month, Roche announced a series of deals with other companies to dramatically ramp up production of oseltamivir; in 2007, it says it will be capable of producing 400 million treatment courses (each consisting of 10 capsules) yearly. That's up from just 6 million 3 years ago and much more than the expected demand. Supply will be boosted further because a handful of generic drug makers have started producing their own versions of oseltamivir--some with a sublicense from Roche, others without.
Although production may finally meet worldwide demand, several questions remain. It's unclear whether oseltamivir's price will drop enough for poor countries to stockpile the drug; many fear that they will be left behind (Science, 18 November 2005, p. 1103). That's why it's essential to find simpler ways to produce the drug, some say. One such method may be a revolutionary, easy, and cheap synthetic pathway that Harvard University chemist and Nobel laureate Elias Corey and his team are now reporting.
Also unanswered is the question of how well oseltamivir will work against a pandemic virus. The drug is effective against seasonal flu strains, but there aren't solid data about its efficacy against H5N1, the avian influenza strain that some suspect is a prime candidate to evolve into the next flu pandemic. "We think it's effective" against H5N1, says Nikki Shindo, a medical officer at the World Health Organization (WHO) in Geneva, Switzerland, "but that's a feeling. We would like to have more evidence." Some studies on the drawing board aim to get just that.
Change of heart
Until less than a year ago, Roche routinely dismissed suggestions that it sublicense oseltamivir, saying it needed tight control over the complex production process, which includes a risky step involving an explosive intermediate compound called an azide. It also refused to say how much oseltamivir it produced or how much it was charging governments for it.
But the company did an about-face last fall. In the past 6 months, it has signed deals with more than 15 companies, each of which will help carry out a step in Tamiflu's production process. In addition, Roche has sublicensed Shanghai Pharmaceuticals and HEC, both in China, and Hetero in India, to make oseltamivir from beginning to end. Those companies will produce generic versions for local use; they won't be named Tamiflu, and Roche will not control quality, production volume, or pricing policy, says David Reddy, Roche's pandemic task force leader.
Two Indian generic drug makers--Ranbaxy and Cipla--have started making oseltamivir without a deal with Roche; they can sell it in India and other places where Tamiflu is not covered by a patent, Roche says, such as Thailand, Vietnam, Indonesia, and sub-Saharan Africa. Cipla--which has dubbed its drug Antiflu--can currently produce about half a million 
treatments per month and plans to double capacity soon, says the company's joint managing director, Amar Lulla; the production process is "difficult but not impossible," he adds. Ranbaxy also hopes to double its current production, to over half a million treatments per month. Generic drug makers in Taiwan, Bangladesh, and Algeria also make oseltamivir.
For now, the generic companies aren't offering much of a discount. Roche charges governments in developing countries roughly $15 for a treatment course (rich nations pay $18); Cipla will sell Antiflu for about $12, says Lulla, and other generic drug makers have quoted prices in the same ballpark. "We're not seeing generic [drug] prices that are vastly dissimilar to ours," says Reddy. But Von Schoen-Angerer is confident that competition from the generics will cause prices to plummet, as happened with HIV drugs. At $12, he says, "developing countries still cannot stockpile in any meaningful way."
Innovation could further drive down prices. The Achilles' heel of oseltamivir production is its starting point, a compound called shikimic acid. It was originally derived from star anise, an herb grown in China and Vietnam that quickly became scarce as oseltamivir demand surged. However, Roche says it now gets roughly one-third of its shikimic acid through fermentation by genetically engineered Escherichia coli bacteria, developed by John Frost of Michigan State University in East Lansing; it would like to increase that proportion further to two-thirds.
New chemistry could do away with the need for shikimic acid altogether, some scientists say. Harvard's Corey says his synthesis route, described in a paper accepted for publication by the Journal of the American Chemical Society (JACS), starts with butadiene and acrylic acid, "two of the cheapest chemicals you can buy." As an added bonus, the synthesis route is easy to scale up and avoids the explosive intermediate, says Corey. Organic chemist K. C. Nicolaou of the University of California, San Diego, and the Scripps Research Institute, who is familiar with the work, says, "The synthesis is strikingly short and efficient." Corey, who serves on Roche's bioscience scientific advisory board, says he has told Roche about the findings, which he did not patent in hope that they will become widely used. "My hope is that this work will save lives, especially in poor countries," he says.
If it holds up, Corey's production method would have to garner regulatory approval and would need to be scaled up. What's more, other companies couldn't simply start using it, because patents for oseltamivir cover the compound itself, not just the way it is made, says Vid Mohan-Ram, a patent agent with Foley & Lardner in Chicago. But generic drug makers could adopt the process, he says, which could drive their prices down. And an easier production route could also encourage Roche to lower its price. Reddy says that Roche is "always looking at new types of technologies" but declined to discuss Corey's work or that of chemist Masakatsu Shibasaki of the University of Tokyo, who, in another paper accepted by JACS, claims to have found a second new route to oseltamivir. (Shibasaki says that "Roche chemists are examining the details" of his findings.)
Clinical study
As oseltamivir stashes begin to grow, several international efforts are under way to answer basic questions about the drugs' effects on avian influenza in humans. Animal studies have suggested, for instance, that H5N1's virulence may call for a higher dose than the 150 milligrams used daily to treat ordinary flu. Now, 11 hospitals in Indonesia, Thailand, and Vietnam have teamed up with the U.S. National Institutes of Health for a randomized trial to test whether patients with serious influenza--either from H5N1 or a human strain--fare better when they receive 300 milligrams per day. The logistics are complex, says Menno de Jong of the Hospital for Tropical Diseases in Ho Chi Minh City, but the study could start in a few months.
WHO, too, is working on study protocols, says Shindo, and on agreements with countries to implement them when new human cases show up. They're looking into the efficacy of prophylactic use in health care workers and other high-risk groups as well as the usefulness of combining an older influenza drug, amantadine, with oseltamivir.
But with human cases so rare--so far there have been fewer than 200, scattered across nine countries--any such trial will be extremely difficult to conduct. In Turkey, for instance, where WHO had relatively good access when human cases popped up in January, Shindo says there wasn't really an opportunity to study prophylaxis; communication problems and practical concerns got in the way. "Our primary objective during an outbreak is not doing science," she says. "It's to save people's lives and stop the outbreak."