[e-med] Rapport évaluation : Actosolv urokinase & Seroplex, Sipralex

["ReMeD" <remed@remed.org>]

Info Afssaps, 07 avril 2006

Rubrique Sécurité sanitaire & vigilances Rapports publics d'évaluation

- Actosolv urokinase 100 000 U.I., 600 000 U.I. - poudre pour solution injectable Rapport public d'évaluation (pdf 55ko) : http://afssaps.sante.fr/htm/5/rappe/data/actosolv.pdf
fiche de synthèse (pdf 50ko) : http://afssaps.sante.fr/htm/5/rappe/data/actosolv_fiche.pdf

- Seroplex, Sipralex
Rapport public d'évaluation (pdf 65ko) : http://afssaps.sante.fr/htm/5/rappe/data/seroplex_2.pdf


*********************************************************
- Actosolv urokinase 100 000 U.I., 600 000 U.I. - poudre pour solution injectable Rapport public d'évaluation (pdf 55ko) : http://afssaps.sante.fr/htm/5/rappe/data/actosolv.pdf


RAPPORT PUBLIC D’EVALUATION
(AVRIL 2006)

ACTOSOLV UROKINASE 100 000 U.I. poudre pour solution injectable ACTOSOLV UROKINASE 600 000 U.I. poudre pour solution injectable

INTRODUCTION
Une extension d’indication a été octroyée aux laboratoires EUMEDICA le 31 mars 2006 pour les spécialités pharmaceutiques ACTOSOLV UROKINASE 100 000 U.I. poudre pour solution injectable et ACTOSOLV UROKINASE 600 000 U.I. poudre pour solution injectable.
Cette extension d’indication concerne l’utilisation de ces spécialités dans la « Restauration de la perméabilité des cathéters veineux (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse), en cas d’obstruction liée à un thrombus en formation ou récemment formé.» Le principe actif de ces spécialités est l’urokinase. L’urokinase est un activateur du plasminogène, produit par le rein et excrété dans les urines ; elle entraîne une activation du système fibrinolytique en transformant le plasminogène en plasmine. Etant d’origine humaine, elle ne possède pas le potentiel antigénique des activateurs du plasminogène d’origine non humaine. Elle a été approuvée par procédure nationale en France depuis 1985 comme thrombolytique dans le « Traitement des occlusions artérielles et veineuses provoquées par un thrombus en formation ou récemment formé, des embolies pulmonaires en particulier lorsqu’un traitement thrombolytique récent par la st!
 reptokinase contre-indique son emploi ».

1. DONNEES PHARMACEUTIQUES
S’agissant d’une extension d’indication, aucune donnée complémentaire n’a été apportée au dossier pharmaceutique initial de l’urokinase injectable.

2. DONNEES TOXICOLOGIQUES
S’agissant d’une extension d’indication, aucune donnée complémentaire n’a été apportée au dossier toxicologique initial de l’urokinase injectable.


3. DONNEES CLINIQUES
L’usage de cathéters intraveineux est répandu dans le traitement de nombreuses pathologies:
chimiothérapie, alimentation parentérale, antibiothérapie, greffes, soins intensifs, réanimations mais également en néphrologie comme voie d’accès pour l’hémodialyse outre les fistules artério-veineuses.
Le confort et la sécurité de l’administration de médicaments par voie parentérale de même que l’hémodialyse itérative nécessitent souvent la mise en place de dispositifs veineux de longue durée dans une veine profonde soit sous forme de cathéters soit sous forme de sites implantables. Ces dispositifs peuvent être à l’origine de complications mécaniques, thrombotiques ou infectieuses.
La prise en charge de ces complications thrombotiques sur le plan du diagnostic, de la prophylaxie ou du traitement fait l’objet de différentes études, en particulier avec l’urokinase. Suite à un arrêt temporaire de commercialisation de l’urokinase survenu en 2003, la réintroduction de l’urokinase avait été demandée par différents services hospitaliers et en particulier par des unités d’hémodialyse, en l’absence d’alternatives thérapeutiques à cette spécialité ayant l’AMM en France dans l’indication de la reperméabilisation des cathéters veineux.


3.1. Etudes publiées depuis au moins 10 ans (usage médical établi) L’urokinase est utilisée depuis plus de 30 ans pour désobstruer les cathéters veineux centraux, sans que cette indication soit spécifiquement exprimée dans le libellé des indications de l’AMM. Cependant, on peut considérer que le «traitement des occlusions artérielles et veineuses provoquées par un thrombus» inclut la thrombose vasculaire liée à la présence de cathéters.
L’analyse d’une large revue de la littérature fournie par les laboratoires EUMEDICA permet de conforter l’utilité de l’urokinase dans la reperméabilisation de cathéters rendus non fonctionnels par formation d’un thrombus et de définir une posologie efficace. Cette utilisation est reconnue depuis de nombreuses années, excédant largement la période de 10 ans exigible pour étayer un usage médical bien établi.
La revue bibliographique non exhaustive ci-après présente les principales données publiées concernant les patients hémodialysés (cathéters et fistules artério-veineuses) et les autres types de cathéters veineux (centraux, chambres implantables, …).

3.1.1. Recherche de dose
Aucune réelle étude de recherche de dose n’a été effectuée dans les études publiées depuis plus de 10 ans.
Cependant, une étude plus récente (Deitcher 2004) a été publiée : il s’agit d’un essai randomisé dans lequel 3 concentrations d’urokinase (5 000 UI/ml; 15 000 UI/ml et 25 000 UI/ml) ont été testées comparativement à un placebo chez 101 patients. Les solutions ont injectées dans chaque lumière obstruée et la perméabilité a été testée après 5, 15 et 30 min. Si nécessaire, une 2ème injection de la même concentration était pratiquée. L’efficacité des 3 concentrations n’était pas significativement différente et à chaque fois supérieure au placebo (p<0,01). Quatre complications hémorragiques chez
3 patients se sont produites dans le groupe traité à la concentration de 25 000 UI/ml, dont 3 probablement indépendantes du traitement; un seul événement mineur fut considéré comme potentiellement lié au traitement par urokinase.
Les résultats de cette étude randomisée montrent que l'urokinase (utilisée à la dose de 5 000
unités/ml) est significativement supérieure au placebo et que des concentrations de 15 000 unités/ml ou plus à ne semblent pas se montrer plus efficaces (absence d’effet-concentration dans cette étude).
La tolérance de l’urokinase aux concentrations 5 000 unités/ml et 15 000 unités/ml était également satisfaisante et meilleure que celle de la concentration la plus élevée (25 000 UI/ml).

3.1.2. Efficacité et tolérance dans le cadre des cathéters d’hémodialyse La formation de thrombi est une cause majeure de mauvais fonctionnement des cathéters d’hémodialyse. La présence de thrombus dans la ou les lumières du cathéter entraîne une diminution ou un arrêt du flux sanguin nécessitant soit une intervention conservatrice soit le remplacement du cathéter. On peut noter également des problèmes de thrombose aiguë au niveau des fistules artérioveineuses.
En 1990, Moss a publié les résultats de 4 ans d’expérience sur 308 thrombolyses de cathéter par urokinase. La reperméabilisation par injection de solutions à 5 000 UI/ml dans des volumes suffisants pour remplir la lumière et, si nécessaire, perfusion de 20 000 UI/lumière/h pendant 6h s’est établie dans 81% des cas. Aucune complication hémorragique n’a été observée.
En 1996, Suhocki a passé en revue 163 épisodes de dysfonctionnement de cathéters traités par injection de solutions de 5 000 UI d’urokinase/ml dans des volumes suffisants pour remplir les lumières. Dans les cas résistants à ce traitement, une radiographie de contrôle était pratiquée et si nécessaire le cathéter était repositionné ou soumis à un stripping de manchon de fibrine. Cette pratique a permis de maintenir en place tous les cathéters pendant leur durée de vie programmée, excepté 2 d’entre eux. Aucune complication de la thrombolyse par urokinase ne s’est produite.
Un essai réalisé de 1995 à 1997 portant au total sur 366 patients (Twardowsky, 1998) a montré, chez
162 patients, l’intérêt du traitement par urokinase (125 000 UI par lumière en perfusion sur 3h). Ce traitement administré en première intention, et chez 59 patients en répétition à 2 reprises et 10 patients à 3 reprises a permis dans tous les cas la restauration du flux. Aucun effet secondaire n’a été enregistré. L’auteur signale cependant que les contre-indications à la thrombolyse systémique ont étéAgence française de sécurité sanitaire des produits de santé - 3 respectées et que, en cas de contre-indication, il est préférable d’utiliser une dose de 5 000 à 9 000 UI d’urokinase/ml dans chaque lumière.
Une méta-analyse de 13 études comparatives portant sur 3287 patients, 1850 traités par urokinase et
1437 par alteplase (Packard, 2003), a mis en évidence un taux de reperméabilisation de 97% par urokinase et 81% par alteplase. Les concentrations d’urokinase utilisées étaient en moyenne de 5 460 ± 7 660 UI. Aucune hémorragie majeure n’a été observée sous urokinase contre 0,22% d’hémorragie majeure sous alteplase.
Une revue systématique des études de l’urokinase, de la streptokinase et de l’alteplase dans la désobstruction de cathéters veineux d’hémodialyse (Clase et collaborateurs 2001) dans laquelle les concentrations d’urokinase initialement utilisées en bolus s’échelonnaient de 5 000 à 9 000 UI/ml dans chaque lumière et en perfusion de 125 000 UI par lumière (250 000 UI pour 2 lumières) a montré un taux de reperméabilisation de 70 à 80% sous urokinase et de 44 à 98% sous alteplase; il a été rapporté un seul épisode de saignement mineur sous urokinase et jusqu’à 17% d’effet majeurs sous alteplase.
Les résultats d’une comparaison historique entre urokinase (250 000 UI) et TPA (4mg) dans le traitement des thromboses de fistules prothétiques pour l’hémodialyse a montré (Vogel, 2001) un taux de reperméabilisation identique (95%) ; le pourcentage de complications graves a été supérieur avec le TPA (2,5%) contre 0% pour l’urokinase ; les hématomes mineurs au point de ponction ont été observés dans 20% des cas sous urokinase et 17% sous TPA.

3.1.3 Efficacité et tolérance dans d’autres types de cathéters veineux centraux Dans les autres domaines thérapeutiques où les cathéters veineux sont utilisés à moyen ou long terme, leur obstruction constitue également un des problèmes majeurs. En chimiothérapie par exemple, l’utilisation de cathéters veineux centraux permet l’administration de médicaments et les prélèvements sanguins. De nombreuses études comparatives, prospectives ou rétrospectives ont été publiées sur l’utilité de la thrombolyse par urokinase dans ce champ d’application qui constitue un premier geste avant d’envisager le remplacement du cathéter.
Une étude rétrospective (Hurtubise, 1980) a montré que sur 352 cathéters occlus, l’utilisation de fibrinolytique (dont l’urokinase dans 59 cas) a permis la reperméabilisation sauf dans un seul cas.
Une étude comparative randomisée en double aveugle contre placebo (Haire, 1994) a montré l’intérêt de l’administration d’urokinase (5 000 UI/ml) dans chaque branche de cathéter thrombosée, en injections pouvant être répétées en cas de non restauration fonctionnelle et si nécessaire en perfusion de 40 000 UI/h pendant 6h, dans 50 cas de thromboses de cathéters (48 patients) comparativement au TPA (2mg). Seulement 3 cathéters n’ont pas recouvré leur perméabilité complète. Aucune complication n’a été notée.
Dans un suivi de 1647 occlusions de cathéters veineux centraux (Lawson, 1982) l’urokinase a été utilisée à la concentration de 5 000 UI/ml, sous un volume dépendant de la lumière du cathéter et la perméabilité testée après 15 min; si l’occlusion persistait l’instillation d’urokinase était répétée. Sur les
1647 cas, 1624 (98,7%) ont été désobstrués. Le nombre d’instillations nécessaires pour arriver au débouchage des cathéters a été répertorié dans 475 cas: 1 instillation dans 386 cas (81%), 2 instillations dans 65 cas (14 %), 3 instillations dans 22 cas (5%), 4 instillations dans 2 cas (0,4%). Le temps moyen pour retrouver la fonctionnalité variait entre 13,8 min pour 1 instillation à 98,2 min pour 3 instillations. Aucun effet secondaire n’a été décrit.

3.1.4 Données spécifiques chez l’enfant
Un cathéter veineux central est indispensable pour le traitement de la majorité des pathologies lourdes des enfants et des adolescents (antibiothérapie des infections chroniques, chimiothérapie, thérapie génique, alimentation parentérale, compensation de déficit congénital entre autres). Le cathéter doit "tenir" plusieurs mois à plusieurs années dans la majorité des pathologies.
Chez l'enfant, le nouveau-né et le nourrisson, il paraît primordial d'éviter une anesthésie générale pour la pose d'un nouveau cathéter. Ces manoeuvres s’avèrent douloureuses et difficiles à faire accepter par les jeunes patients sous sédation-analgésie, et «à risque» puisque nécessitant souvent uneAgence française de sécurité sanitaire des produits de santé - 4 anesthésie générale, et il est important d'éviter une nouvelle "lésion" pariétale veineuse chez un patient dont la vie dépend d'un capital veineux restreint.
L’efficacité de l’urokinase dans le débouchage des cathéters a également été évaluée dans la population pédiatrique.
Sur 21 occlusions (14 enfants de 2 mois à 19 ans), l’administration de 2 500 UI/ml d’urokinase dans chaque lumière de cathéter (Winthrop, 1984) a montré son efficacité (perméabilité est testée après 2h:
12 désobstructions immédiates, 2 restent partiellement obstrués, 4 cathéters sont enlevés, 3 cathéters rompus mais patents après réparation), en l’absence de complication.
Dans une étude portant sur 434 enfants suivis d’octobre 1988 à septembre 1992 en soins intensifs (Wever, 1995), 26 cas de thromboses de cathéters veineux centraux ont été évalués. Tous les cas ont été traités par l’urokinase en bolus de 4 400 UI/kg en 10min, puis perfusion de 4 400 UI/kg/h. La perfusion a été maintenue soit jusqu’à thrombolyse complète soit en cas de réponse partielle jusqu’à stabilisation du thrombus à l’échographie, pendant 2 à 3 jours. On a constaté une thrombolyse complète chez 50% des patients, partielle chez 12% et aucun effet dans 38% des cas. Seuls 2 patients ont présenté une légère complication hémorragique et aucun autre effet secondaire n’a été observé.
Une étude (Bagnall, 1989) a été menée chez 227 enfants (en hématologie/oncologie) soit 254 cathéters pendant 1 an. Dès la suspicion d’une occlusion de cathéter une solution d’urokinase 5 000 UI/ml a été injectée dans chaque lumière de cathéter et la reperméabilisation a été testée après 4h ; si l’occlusion persistait, une deuxième administration est réalisée et la perméabilité était à nouveau testée après 4h. Si le cathéter n’avait pas retrouvé sa fonctionnalité, une perfusion d’urokinase 200 UI/kg/lumière/h pendant 24h est mise en place. Cet essai a évalué 58 occlusions de cathéters enregistrées sur cette période. 14 des 58 cathéters obstrués n’ont pas retrouvé leur fonctionnalité après 2 administrations: 13 ont été traités par perfusion de 24h avec l’urokinase 200 UI/kg/h; 1 par urokinase 100 UI/kg/h. L’analyse portant sur 12 patients traités par 200 UI/kg/h a montré que la fonctionnalité du cathéter a été o!
 btenue dans 11 cas sur 12 (92%) avec un temps moyen de 28,7h.
Aucun trouble de la coagulation et aucun signe hémorragique n’a été associé à l’administration d’urokinase.
Une étude rétrospective sur 63 patients âgés de 4 à 22 ans a porté sur 103 épisodes d’occlusions de cathéters (Wachs, 1990). L’urokinase a été administrée à la concentration de 5 000 UI/ml dans chaque chambre de cathéter ou dans les sites implantables. Dans 101 cas le cathéter a retrouvé sa fonctionnalité (98% d’efficacité). Aucun effet secondaire n’a été rapporté.


3.2. Etudes plus récemment publiées
Outre les publications datant de plus de 10 ans et l’étude de recherche de dose publiée en 2004 (décrites ci-dessus), l’utilité de l’urokinase dans la reperméabilisation des cathéters veineux centraux, a été confirmée par des études publiées plus récemment:
En 1999, Whigham a évalué 391 patients porteurs de cathéters veineux centraux ayant présenté au total 137 occlusions. Dans ces cas, une injection d’urokinase à la concentration de 5 000 UI/ml était pratiquée. Si la reperméabilisation n’était pas obtenue dans les 15 min une 2ème voire une 3ème injection à la même concentration était réalisée (maximum 15 000 UI/ml au total). Si la reperméabilisation n’était pas obtenue dans les 15 min suivant la dernière injection, une instillation de 40 000 UI par lumière était pratiquée. Ce protocole a permis une reperméabilisation dans 99% des cas. Aucune complication attribuable au traitement n’a été observée.
Les résultats de cette étude montrent que l'urokinase injectée à la concentration de 5 000 unités/ml et éventuellement répétée est efficace et bien tolérée.
En 2004, Haire et collaborateurs ont publié les résultats d’une étude randomisée, contrôlée par placebo dans laquelle des solutions de 5 000 UI/ml d’urokinase ont été injectées en volume suffisant pour remplir les lumières obstruées. Si nécessaire, les instillations étaient répétées. Après un traitement allant jusqu’à 2 instillations l’urokinase a procuré une reperméabilisation chez 54% des 180 patients (80 % d’adultes) et s’est révélée supérieure au placebo (30 %, p=0.002); chez les nourrissons le taux de reperméabilisation était de 69%. Aucune complication hémorragique grave ne s’est produite; le groupe urokinase a présenté 5% de saignements mineurs.
Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé - 5 Les résultats de cette étude, réalisée en double aveugle contre placebo montrent que l'urokinase (utilisée à la dose de 5 000 unités/ml)est significativement supérieure au placebo. La tolérance de l’urokinase à cette dose était également satisfaisante.


4. RAPPORT BENEFICE/RISQUE
L'utilisation de l’urokinase est fréquente, en particulier en hémodialyse ; il apparaît nécessaire de faciliter son utilisation par une extension d’indication.
Compte tenu du type de la demande et de la spécificité de l'indication, il est difficile d'exiger des études cliniques majeures et l’on peut donc se contenter des nombreux éléments disponibles dans le dossier.
La large revue bibliographique fournie (dont une partie seulement est citée) permet de considérer l’urokinase comme d’usage médical établi attesté par des publications depuis plus de dix ans et ayant une réelle efficacité pour désobstruer les cathéters centraux occlus et les cathéters de dialyse ; l’urokinase s’est montrée efficace dans près de 80-90 % des cas et avec peu d’accidents hémorragiques ; son utilisation paraît sûre.
Son efficacité et sa tolérance ont été évaluées dans des études non comparatives et dans des études comparatives contre placebo et contre d’autres thrombolytiques. L’urokinase se compare positivement aux autres alternatives : l’utilisation de la streptokinase est à déconseiller, étant associée à un risque allergique trop important surtout en utilisation répétée. L’altéplase a également été étudiée dans cette indication ; cependant, indépendamment de son coût, elle n’a pas d’autorisation de mise sur le marché pour cette indication en France et son conditionnement n’est pas adapté.
Le seul réel problème discuté par les experts pour cette demande d’extension d’indication était celui des doses à administrées en bolus et en perfusion, proposées par la firme. Comme souvent pour ces usages traditionnels, de nombreuses posologies ont été proposées, car les équipes ont chacune leurs habitudes. La littérature fournie fait cependant principalement référence à une administration par injection à la concentration de 5 000 UI/ml à 10 000 UI/ml par lumière (en fonction du volume du
cathéter) éventuellement réitérée 1 à 3 ou 4 fois, la dilution la plus couramment utilisée en bolus dans les essais étant de 5000 UI/ml. La firme proposait initialement une l'utilisation à la dose de 10 000 à 50 000 UI/ml, ce qui paraît discordant par rapport à la bibliographie déposée. Par ailleurs, comptetenu de l’efficacité des concentrations plus faibles et de l’absence de relation concentration effet dans l’une des études randomisées présentées, il est apparu préférable de préconiser en première intention une concentration de 5 000 à 10 000 unités/ml en fonction du volume du cathéter, renouvelable 3 à 4 ou 5 fois, avec une concentration maximale de 10 000 unités/ml. De plus, dans les essais les plus importants de ce dossier, la perfusion était le plus souvent utilisée en seconde intention, en cas d’échec du bolus. Les guidelines qui ont été publiés sont également en faveur du bolus pouvant être répété, en première intentio!
 n et de la perfusion en cas d’échec répété seulement. Compte-tenu du risque plus important de la perfusion, lié au passage systémique, il a donc semblé préférable de préciser l’utilisation souhaitable en seconde intention de la perfusion, en cas d’échec répété d’une désobstruction par bolus, alors que le texte proposé par la firme ne positionnait pas la perfusion en cas d’échec, malgré le surcroît de risque hémorragique de la perfusion et le peu de patients traités en première intention de cette manière.

Le rapport bénéfice/risque de l ‘urokinase dans la « Restauration de la perméabilité des cathéters veineux (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse), en cas d’obstruction liée à un thrombus en formation ou récemment formé». » s’avère donc favorable sur la base :
• d’un usage médical établi depuis plus de 10 ans • d’une efficacité démontrée versus placebo et versus autres thrombolytiques • d’un profil de tolérance très acceptable dans cette indication.
Par ailleurs, depuis longtemps certaines sociétés savantes (en particulier dans le cadre de
l’hémodialyse) recommandent l’administration d’urokinase qui fait partie de l’usage médical bien établi.


CONCLUSION

Une extension d’indication a été octroyée pour les spécialités pharmaceutiques ACTOSOLV UROKINASE 100 000 U.I. poudre pour solution injectable et ACTOSOLV UROKINASE 600 000 U.I.
poudre pour solution injectable dans la « Restauration de la perméabilité des cathéters veineuxAgence française de sécurité sanitaire des produits de santé - 6 (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse), en cas d’obstruction liée à un thrombus en formation ou récemment formé».
Cette extension d’indication, est basée sur un usage bien établi de l’urokinase dans cette indication, conformément à l’article R 5121-29 du Code de la Santé Publique et est justifiée par les résultats de nombreux essais réalisés depuis 30 ans.
La posologie retenue dans la restauration de la perméabilité des cathéters veineux (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse) est la suivante:
Avant administration de l’urokinase, il est important de s’assurer au préalable que le dysfonctionnement du cathéter n’est pas lié à une malposition ou à une obstruction d’origine mécanique.
Chez l’adulte :
En première intention :
- Vérifier l’occlusion du cathéter en essayant d’aspirer le sang à l’aide d’une seringue
- En cas d’échec aspirer puis injecter l’urokinase selon la posologie préconisée
- Injection d’une solution de concentration 5 000 à 10 000 UI/ml, en quantité fonction du volume du cathéter et devant être injectée dans chaque branche obstruée.
- Attendre au moins 15 à 30 minutes et tenter d’aspirer le cathéter
- Vérification de la reperméabilisation après au minimum 15 à 30 minutes.
- L’opération est renouvelable si nécessaire 1 à 4 fois.
En cas d’échec :
Si la reperméabilisation n’est pas obtenue, et après vérification du positionnement du cathéter et de l’absence de contre-indication à l’administration d’urokinase par voie générale, une perfusion peut être initiée comme décrit ci-dessous.
- Perfusion chez l’adulte de 20 000 UI/h pour les cathéters d’hémodialyse et de 40 000 UI/h pour les autres cathéters pendant minimum 1h ou jusqu’à reperméabilisation sans dépasser une dose maximale de 250 000 UI. » Chez l’enfant :
En première intention :
- Vérifier l’occlusion du cathéter en essayant d’aspirer le sang à l’aide d’une seringue
- En cas d’échec aspirer puis injecter l’urokinase selon la posologie préconisée
- Injection d’une solution de concentration 5 000 UI/ml à 10 000 UI/ml en quantité fonction du volume du cathéter ou 4 400 UI/kg, et devant être injectée dans chaque branche obstruée.
- Vérification de la reperméabilisation après au minimum 15 à 30 minutes.
- L’opération est renouvelable si nécessaire 1 à 4 fois.
En cas d’échec :
Si la reperméabilisation n’est pas obtenue, et après vérification du positionnement du cathéter et de l’absence de contre-indication à l’administration d’urokinase par voie générale, une perfusion peut être initiée comme décrit ci-dessous.
- Perfusion chez l’enfant de 4 400 UI/kg/h en fonction de l’évolution échographique ou pendant 4 h au maximum.
Cette extension d’indication officialise une pratique recommandée par certaines sociétés savantes, également reconnue par l’octroi d’une indication dans certains pays et déjà largement mise en pratique par les praticiens concernés en France.


**************************************
fiche de synthèse (pdf 50ko) : http://afssaps.sante.fr/htm/5/rappe/data/actosolv_fiche.pdf


ACTOSOLV UROKINASE 100 000 U.I. poudre pour solution injectable ACTOSOLV UROKINASE 600 000 U.I. poudre pour solution injectable Extension d’indication dans la Restauration de la perméabilité des cathéters veineux (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse), en cas d’obstruction liée à un thrombus en formation ou récemment formé.
Le laboratoire EUMEDICA a déposé en procédure nationale, le 30 Août 2005, une demande de modification de l’information pour ACTOSOLV UROKINASE 100 000 U.I. poudre pour solution injectable et ACTOSOLV UROKINASE 600 000 U.I. poudre pour solution injectable dont les indications sont les suivantes :
« Traitement des occlusions artérielles et veineuses provoquées par un thrombus en formation ou récemment formé, des embolies pulmonaires en particulier lorsqu’un traitement thrombolytique récent par la streptokinase contre-indique son emploi ».
Le libellé de la nouvelle indication initialement proposée par la firme était le suivant : « Cathéters veineux centraux thrombosés ». Cette demande d’extension d’indication était basée sur l’usage bien établi de l’urokinase dans cette indication, conformément à l’article R 5121-29 du Code de la Santé Publique, et justifié au travers de nombreuses données bibliographiques présentées dans le dossier dont un extrait est donné dans le Rappe.
Cette demande a été analysée en Groupe cardiologie N°56 du 1er décembre 2005, avec l’intervention de certains experts du groupe thrombose et d’experts en hémodialyse.
Compte tenu du type de la demande et de la spécificité de l'indication, l’ensemble des experts a jugé difficile d'exiger des études cliniques majeures et a estimé que l’on pouvait évaluer le rapport bénéfice/risque dans la nouvelle indication avec les nombreux éléments bibliographiques disponibles dans le dossier. L'urokinase paraît avoir une réelle efficacité pour désobstruer les cathéters centraux occlus et les cathéters de dialyse ; son utilisation paraît sûre. Le libellé retenu par le groupe est le suivant : « Restauration de la perméabilité des cathéters veineux (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse), en cas d’obstruction liée à un thrombus en formation ou récemment formé ».
Le principal problème discuté pour cette demande d’extension d’indication est celui des doses à administrer en bolus et en perfusion. En effet, comme souvent pour ces usages traditionnels, de nombreuses posologies ont été utilisées dans la littérature.
Certains experts ont initialement accepté les conclusions de la firme en terme de posologie : injection directe de 10 000 à 50 000 UI/ml ou perfusion, en première intention. Cependant, plusieurs experts ont souligné que ces recommandations paraissaient discordantes par rapport à la bibliographie déposée. En effet, la littérature fournie fait référence principalement à une dose de 5 000 UI/ml à 10 000 UI/ml par lumière (en fonction du volume du cathéter) éventuellement réitérée 1 à 3 ou 4 fois.
Même si on peut considérer que la position de la firme est claire, on peut lui reprocher de ne pas mentionner la dilution la plus couramment utilisée en bolus dans les essais (5000 UI/ml) et de conclure sur des concentrations plus élevées, certes utilisées dans certaines études, mais supérieures aux concentrations les plus fréquemment mentionnées. Compte-tenu de l’efficacité des concentrations plus faibles et de l’absence de relation concentration-effet dans une étude récente présentée dans le dossier (comparant 5 000 à 15 000 et 25 000 UI/ ml) sans différence d’efficacité retrouvée, avec une moins bonne tolérance de la plus forte concentration, le groupe de travail a finalement jugé préférable de préconiser en première intention une injection directe à une concentration de 5 000 à 10 000 UI/ml en fonction du volume du cathéter, renouvelable.
Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé - 2 De plus, dans les essais les plus importants de ce dossier, la perfusion était pratiquement toujours utilisée en seconde intention, en cas d’échec du bolus. Des guidelines publiés préconisent également un bolus pouvant être répété, en première intention et la perfusion en cas d’échec répété seulement.
En pratique, pour certains, la perfusion est peu fréquemment nécessaire, une désobstruction au guide après injection directe d’urokinase étant fréquemment couronnée de succès.
Finalement, le groupe dans son ensemble a estimé préférable de préciser le recours en seconde intention à la perfusion, en cas d’échec répété d’une désobstruction par bolus (contrairement au texte initialement proposé par la firme qui proposait la perfusion en 1ère intention également), à cause du surcroît de risque hémorragique potentiel de la perfusion et du peu de patients traités en première intention avec une perfusion à dose standardisée.
Par ailleurs, une mise à jour d’autres rubriques du RCP a également été discutée ; les principales modifications apportées sont précisées ci-après :
En rubrique 4.1, certains experts ont initialement émis le souhait de conserver uniquement la nouvelle indication retenue, l’utilisation de l’urokinase dans l’indication initiale étant jugée peu fréquente et parfois discutable au vu des données plus récentes obtenues avec d’autres thrombolytiques ; cependant le groupe dans sa majorité a estimé que les arguments donnés n’étaient pas suffisants pour justifier un éventuel retrait d’indication.
En rubrique 4.2, après avis d’experts en ophtalmologie, la posologie relative à l’administration par lavage, injection rétrobulbaire ou injection sous-conjonctivale dans les hémorragies intraoculaires a été supprimée, car ne semblant pas correctement étayée.
En rubrique 4.3, le groupe a souhaité d’ajouter en contre-indication le traitement par AVK et les ulcères gastroduodénaux non cicatrisés, comme pour d’autres thrombolytiques.
En rubrique 4.4, le groupe a estimé nécessaire d’inclure les informations suivantes :
- Avant administration de l’urokinase, il est important de s’assurer au préalable que le dysfonctionnement du cathéter n’est pas lié à une malposition ou à une obstruction d’origine mécanique ; l’efficacité de l’urokinase n’a été démontrée que sur les occlusions d’origine thrombotique.
- L’administration sous forme de perfusion doit être réservée en cas d’échec de plusieurs tentatives de désobstruction par injection directe dans le cathéter. Bien que la dose administrée en perfusion soit très inférieure aux doses délivrées dans les autres indications, s’agissant de l’administration d’un thrombolytique, il existe un risque potentiel de saignement et les contre-indications à l’administration de l’urokinase doivent être respectées.
En rubrique 4.9, en cas d’hémorragie grave, une transfusion de culots globulaires " plasma semble préférable à l’administration (qui était initialement mentionnée) d’inhibiteurs de protéase et de l’acide tranexamique. En l’absence d’hémorragie, la demi-vie du produit étant très courte, il semble préférable de surveiller et d’attendre, sans conseiller de traitement systématique. Les modifications correspondantes ont été apportées à cette rubrique.
En conclusion :
Après discussion initiale portant principalement sur la posologie proposée, un consensus a finalement été obtenu sur cette demande, en en modifiant le libellé, en mettant en exergue qu’il était nécessaire de distinguer le bolus et la perfusion réservée à l’échec du bolus, en modifiant la posologie proposée afin de la rendre plus cohérente avec la bibliographie disponible, et en précisant que la posologie énoncée correspond à la dose à administrer sur une lumière. La posologie retenue est précisée dans le Rappe. Des modifications d’autres rubriques du RCP en rapport avec cette extension d’indication et/ou avec l’indication initiale ont également été retenues par l’ensemble des experts et membres du groupe de travail.
Cette extension d’indication officialise une pratique recommandée par certaines sociétés savantes concernées et déjà largement mise en pratique en France.

***************************************************

- Seroplex, Sipralex
Rapport public d'évaluation (pdf 65ko) : http://afssaps.sante.fr/htm/5/rappe/data/seroplex_2.pdf

Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (avril 2006)
1
RAPPORT PUBLIC D’EVALUATION
SEROPLEX,
SIPRALEX,
INTRODUCTION
Le 21/11/2005 une extension d’indication au Trouble anxieux généralisé chez l’adulte a été octroyée aux laboratoires Lündbeck pour les spécialités Seroplex® ® et Sipralex®, toutes formes pharmaceutiques. Le principe actif de ces médicaments est l’escitalopram, qui est un antidépresseur inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine. Il est rappelé que la terminologie Trouble Anxieux généralisé est bien définie et correspond à une pathologie précise (cf. Annexe), qui doit être distinguée d’une plainte anxieuse non pathologique. Le traitement médicamenteux n’est indiqué que si les symptômes entraînent une souffrance marquée ou qu’ils perturbent de façon importante les activités professionnelles et sociales.
Seroplex® et Sipralex® sont également indiqués chez l’adulte dans le traitement de l’Episode dépressif majeur, du Trouble Panique avec ou sans agoraphobie, et du Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale).
Les formes comprimé de ces spécialités détiennent une autorisation de mise sur le marché en France depuis le 21 août 2002, les formes solution buvable, depuis le 2 septembre 2004.
1. DONNEES PHARMACEUTIQUES
Comme il s’agit d’une extension d’indication, aucune donnée complémentaire n’a été apportée au dossier pharmaceutique initial de l’escitalopram.
2. DONNEES TOXICOLOGIQUES
Comme il s’agit d’une extension d’indication, aucune donnée complémentaire n’a été apportée au dossier toxicologique initial de l’escitalopram.
3. DONNEES CLINIQUES
Cette demande d’extension d’indication est basée principalement sur les résultats de six études d’efficacité et de sécurité d’emploi dans le Trouble Anxieux généralisé. Ces six études étaient complétées par une septième étude, extension sur 24 semaines des trois études contrôlées versus placebo, conduites sur 8 semaines. Les six essais ont été conduits chez des patients adultes suivis en ambulatoire, présentant les critères diagnostiques d’anxiété généralisée suivant le DSM IV ou le DSM-IV-TR.
Dans trois études, le score total sur l‘échelle d’anxiété de Hamilton devait être &#8805; 18 à l’inclusion, tandis que dans les trois autres ce score devait être &#8805; 20 ; le score total moyen à l’inclusion avoisinait 24 dans les six études. Cette échelle validée et reconnue dans le Trouble Anxieux généralisé était utilisée pour l’évaluation du critère primaire d’efficacité dans les études à court terme.
Dans ces études cliniques, l’existence d’une dépression associée était un critère d’exclusion : dans quatre études, le score total sur l’échelle de dépression de Hamilton devait être &#8804; 17 à l’inclusion, et le score à l’échelle d’anxiété de Covi devait être supérieur au score sur l’échelle de dépression de Raskin à cette même date. Dans les deux études restantes, le score total sur l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg devait être &#8804; 16 à l’inclusion.Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (avril 2006)
2
3.1. Efficacité
3.1.1 Recherche de dose
Le dossier comporte une étude multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo, en double insu pour une durée totale de 12 semaines, dans laquelle les patients ont été répartis en cinq groupes de traitement : escitalopram 5 mg/j (n = 134), escitalopram 10 mg/j (n = 136), escitalopram 20 mg/j (n = 133), paroxétine 20 mg/jour (n = 140) et placebo (n = 139).
Le critère primaire d’efficacité était l’amélioration du score total sur l’échelle d’anxiété de Hamilton à la 12ème semaine de traitement par rapport à sa valeur initiale, dans les groupes escitalopram et paroxétine versus placebo. La diminution du score total observée à cette date était de -15,49 points dans le groupe escitalopram 5 mg, -16,76 points dans le groupe escitalopram 10 mg, -16,35 points dans le groupe escitalopram 20 mg et -14,71 points dans le groupe paroxétine, par rapport à -14,20 points dans le groupe placebo.
Cette diminution était statistiquement significative par rapport au groupe placebo dans les groupes escitalopram 10 et 20 mg, mais pas dans le groupe escitalopram 5 mg, ni dans le groupe paroxétine.
Les critères secondaires d’efficacité comportaient notamment l’évaluation du pourcentage de répondeurs, défini sur l’échelle d’anxiété de Hamilton comme une amélioration d’au moins 50% du score. Les résultats obtenus ont été (d’environ) 69% de répondeurs dans le groupe escitalopram 5 mg/jour, 72% dans le groupe escitalopram 10 mg/jour, 71% dans le groupe escitalopram 20 mg/jour et 60% dans le groupe paroxétine, versus 62% sous placebo. La différence versus placebo pour le pourcentage de répondeurs n’était pas statistiquement significative.
Cet essai ne prévoyait pas de comparaison entre les groupes escitalopram et paroxétine, mais uniquement une comparaison de chaque groupe de traitement au placebo.
3.1.2 Autres données à court terme
Le dossier comportait trois autres essais à court terme. Ces trois essais suivaient le même schéma méthodologique : essais multicentriques, randomisés, en double insu, contrôlés versus placebo, conduits sur 8 semaines. Au terme des 8 semaines de traitement en double insu, les patients pouvaient participer à une période de prolongation de suivi en ouvert pendant 24 semaines.
Chaque étude comportait deux groupes de traitement : dans un groupe, les patients recevaient une dose initiale d’escitalopram de 10 mg/j, avec une augmentation posologique éventuelle à 20 mg/j après 4 semaines de traitement en cas de non-réponse clinique. Dans l’autre groupe, les patients recevaient un placebo.
Le critère primaire d’efficacité était l’amélioration du score total sur l’échelle d’anxiété de Hamilton à la 8ème semaine de traitement par rapport à sa valeur initiale, dans le groupe escitalopram versus le groupe placebo.
Sur ce critère, les résultats étaient statistiquement significatifs en faveur du groupe escitalopram versus placebo dans les trois essais :
- Dans le 1er essai, l’amélioration moyenne du score total était d’environ -10 points dans le groupe escitalopram (n = 124) contre environ -8 points dans le groupe placebo (n = 128), soit une différence moyenne de 2 points.
- Dans le 2ème essai, l’amélioration moyenne du score total était d’environ -9 points dans le groupe escitalopram (n = 143) contre environ -8 points dans le groupe placebo (n = 138), soit une différence moyenne de 1 point.
- Dans le 3ème essai, l’amélioration moyenne du score total était d’environ -11 points dans le groupe escitalopram (n = 154) contre environ -7 points dans le groupe placebo (n = 153), soit une différence moyenne de 4 points.
Les critères secondaires comprenaient notamment l’évaluation du pourcentage de répondeurs, défini sur l’échelle d’anxiété de Hamilton comme une amélioration d’au moins 50% du score et sur l’échelle d’impression clinique globale d’amélioration (CGI-I) par un score &#8804; 2 à la 8ème semaine. Les résultats statistiquement significatifs en faveur de l’escitalopram versus placebo étaient, suivant les essais, les suivants :
- Dans le 1er essai, sur l’échelle d’anxiété de Hamilton, un pourcentage de répondeurs d’environ 49% dans le groupe escitalopram versus environ 29% sous placebo.
- Dans le 2ème essai, sur la CGI-I, un pourcentage de répondeurs d’environ 49% dans le groupe escitalopram versus environ 34% sous placebo.Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (avril 2006)
3
- Dans le 3ème essai, sur l’échelle d’anxiété de Hamilton, un pourcentage de répondeurs d’environ 53% dans le groupe escitalopram versus environ 29% sous placebo ; sur la CGI-I, un pourcentage de répondeurs d’environ 58% dans le groupe escitalopram versus environ 37% sous placebo.
Par ailleurs, l’analyse du taux de rémission défini sur l’échelle d’anxiété de Hamilton par un score &#8804; 9 à la 8ème semaine, a montré une différence significative en faveur de l’escitalopram versus le placebo pour les trois essais (respectivement environ 36% sous escitalopram versus environ 23% sous placebo, environ 32% versus environ 20% et environ 42% versus environ 19%).
3.1.3 Etude versus comparateur actif
Une étude d’efficacité de type « supériorité », randomisée, en double insu sur 24 semaines, versus paroxétine, a été réalisée. Cette étude comportait deux groupes de traitement : dans un groupe, les patients recevaient une dose initiale d’escitalopram de 10 mg/j, avec une augmentation posologique éventuelle à 20 mg/j après 4 semaines de traitement en cas de non-réponse clinique. Dans l’autre groupe, les patients recevaient une dose initiale de paroxétine de 20 mg/j, avec augmentation posologique éventuelle de 10 mg/j toutes les 2 semaines, sans dépasser une dose maximale de 50 mg/j.
Le critère primaire d’efficacité était l’amélioration du score total sur l’échelle d’anxiété de Hamilton à la 24ème semaine de traitement par rapport à sa valeur initiale dans le groupe escitalopram versus le groupe paroxétine.
Sur ce critère, la différence entre les groupes n’est pas statistiquement significative à 6 mois, avec une amélioration moyenne du score total d’environ -15 points dans le groupe escitalopram (n = 60) contre environ -13 points dans le groupe paroxétine (n = 61), soit une différence moyenne de 2 points. Dans cet essai, l’escitalopram n’a pas démontré sa supériorité versus paroxétine.
3.1.4 Maintien de l’efficacité
Le dossier comportait une étude multicentrique, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, de maintien d’efficacité sur 6 mois à plus de 1 an dans le trouble anxieux généralisé, suivant un schéma de type « prévention des rechutes ». Les patients ont tout d’abord reçu un traitement par escitalopram 20 mg/j (n = 491) pendant une période en ouvert de 12 semaines. Les patients répondeurs (n= 375) ont alors été tirés au sort en deux groupes : un groupe escitalopram (n = 187) et un groupe placebo (n = 188) pour une période en double insu de 24 à 78 semaines de traitement.
Le critère primaire d’efficacité était le délai de rechute du trouble Anxieux généralisé pendant la période de traitement en double insu, la rechute étant définie, soit par une augmentation du score d’au moins 15 points sur l’échelle d’anxiété de Hamilton, soit par un manque d’efficacité selon le jugement de l’investigateur. Le délai de rechute était significativement plus long dans le groupe escitalopram par rapport au groupe placebo.
De plus, la différence entre les deux groupes pour le pourcentage de rechute était statistiquement significative en faveur de l’escitalopram, avec un pourcentage d’environ 56% dans le groupe placebo versus d’environ 19% dans le groupe escitalopram.
3.2 Sécurité d’emploi
Fin 2003, l’exposition mondiale à l’escitalopram était estimée à plus de 12 millions de patients dans les indications Episode dépressif majeur, Trouble Panique, et Trouble Anxiété sociale.
Les données de sécurité d’emploi issues des essais cliniques menés dans le trouble anxieux généralisé chez l’adulte (concernant environ 1400 patients dont seulement 37 patients de plus de 65 ans, et plus de 800 patients ayant reçu de l’escitalopram), étaient similaires à celles déjà connues dans les autres indications.
4. RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Le rapport bénéfice/risque de l’escitalopram dans le trouble Anxieux généralisé s’avère favorable sur la base :
• d’une efficacité démontrée (diminution significative du score sur l’échelle d’anxiété de Hamilton et d’une différence significative en terme de répondeurs) à court terme (8 à 12 semaines) et d’un maintien d’efficacité sur 6 mois versus placebo, • d’un profil de tolérance acceptable.
Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (avril 2006)
4
CONCLUSION
Une extension d’indication a été octroyée à Seroplex® et Sipralex® dans le traitement du trouble Anxieux généralisé. La posologie initiale est de 10 mg/jour. En fonction de la réponse clinique individuelle et de la tolérance au traitement, la posologie pourra être augmentée jusqu’à un maximum de 20 mg/j.
L’efficacité de l’escitalopram n’a pas été évaluée spécifiquement chez le sujet âgé.
&#56256;&#56452; Critères diagnostiques du Trouble anxieux généralisé d’après le DSM-IV-TR A. Anxiété et soucis excessifs (attente avec appréhension) survenant la plupart du temps durant au moins 6 mois concernant un certain nombre d’événements ou d’activités (tel le travail ou les performances scolaires).
B. La personne éprouve de la difficulté à contrôler cette préoccupation.
C. L’anxiété et les soucis sont associés à trois (ou plus) des six symptômes suivants (dont au moins certains symptômes présents la plupart du temps durant les 6 derniers mois).
N.-B. : Un seul item est requis chez l’enfant.
(1) agitation ou sensation d’être survolé ou à bout
(2) fatigabilité
(3) difficultés de concentration ou trous de mémoire
(4) irritabilité
(5) tension musculaire
(6) perturbation du sommeil (difficultés d’endormissement ou sommeil interrompu ou sommeil agité et non satisfaisant) D. L’objet de l’anxiété et des soucis n’est pas limité aux manifestations d’un trouble de l’axe 1, p. ex., l’anxiété ou la préoccupation n’est pas celle d’avoir une Attaque de Panique (comme dans le Trouble panique), d’être gêné en public (comme dans la Phobie sociale), d’être contaminé (comme dans le Trouble obsessionnel-compulsif), d’être loin de son domicile ou de ses proches (comme dans le Trouble anxiété de séparation, de prendre du poids (comme dans l’Anorexie mentale), d’avoir de multiples plaintes somatiques (comme dans le Trouble de somatisation) ou d’avoir une maladie grave (comme dans l’Hypocondrie), et l’anxiété et les préoccupations ne surviennent pas exclusivement au cours d’un Etat de stress post-traumatique.
E. L’anxiété, les soucis ou les symptômes physiques entraînent une souffrance cliniquement significative ou une altération du fonctionnement social, professionnel ou dans d’autres domaines importants.
F. La perturbation n’est pas due aux effets physiologiques directs d’une substance (p. ex., une substance donnant lieu à abus, un médicament) ou d’une affection médicale générale (p. ex., hyperthyroïdie) et ne survient pas exclusivement au cours d’un Trouble de l’humeur, d’un Trouble psychotique ou d’un Trouble envahissant du développement.
Les critères diagnostiques pour la recherche de la CIM-10 (Classification internationale des maladies et problèmes de santé connexes) de l’Anxiété généralisée spécifient que 4 symptômes au sein d’une liste de
22 (comprenant 5 des 6 symptômes du DSM-IV) doivent être présents.