[e-med] Essais de nouveaux médicaments chez les enfants

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E-MED: Essais de nouveaux médicaments chez les enfants
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[Modérateur :Remerciements à Charles Ramberts pour la traduction. Ne ratez
pas les commentaires et remarques sur cet article à la fin de texte. Bonne
lecture! CB]


BMJ 2003;326:64-65 ( 11 January )
http://bmj.com/cgi/content/full/326/7380/64?ct
Editorials
Essais de nouveaux médicaments chez les enfants: un pas en avant, mais des
problèmes éthiques en suspens

Dans un monde idéal, tout médicament pour enfant devrait être testé dans ce
sens: Jusqu'à maintenant c'était l'exception plutôt que la règle de sorte
que les enfants étaient les orphelins des traitements avec de graves
conséquences parfois. Beaucoup de produits prescrits chez les enfants le
sont soit sans autorisation ou hors du champ de leur enregistrement (l'âge,
la dose, la voie d'administration ne sont pas ceux de l'autorisation de mise
sur le marché). 1,2

La prescription, la dispensation et l'administration du produit rencontrent
d'autres problèmes.3
Beaucoup de problèmes pourraient être résolus si les fabricants étaient
obligés de tester leurs produits chez les enfants et chez les adultes
respectivement.

Pour atteindre cet objectif; les Etats-Unis ont adoptés la méthode de la
"carotte et du bâton".4
La "carotte" est la "clause d'exclusivité pédiatrique" qui prolonge de 6
mois la protection du brevet ou les droits de commercialisation exclusifs
des entreprises qui se portent volontaires pour tester leurs produits chez
les enfants. Le "bâton" est la future "réglementation pédiatrique" de la FDA
américaine qui obligera les fabricants à tester leurs produits chez les
enfants dans des conditions à définir. Ces dernières peuvent être (1)
l'usage courant chez un nombre d'enfants conséquent, (2) le bien-fondé des
avantages thérapeutiques, (3) le risque encouru par les enfants en cas
d'absence d'enregistrement, (4) l'utilisation chez des enfants d'âge
variable. Récemment, ces dispositions ont été rejetées (par l'industrie)
parce que la FDA abuserait de son autorité pour imposer ces obligations sans
clarifier la façon dont les nouvelles études doivent être conduites.5

Bien que l'inclusion des enfants dans les tests présente de nombreux
avantages, il reste de nombreux problèmes techniques, pratiques et éthiques
à résoudre.6
Au niveau technique, il sera nécessaire de développer des techniques non (ou
peu) invasive pour les mesures de pharmacocinétique et de pharmacodynamie.
Les mesures de pharmacodynamie sont nécessaires pour déterminer la bonne
dose même dans les essais cliniques. C'est d'autant plus important chez les
enfants dont le métabolisme des médicaments et la sensibilité des organes
cibles aux produits, varient grandement selon l'âge et le degré de
développement. En pratique, on éprouve des difficultés à trouver des nombres
suffisants d'enfants présentant les mêmes tableaux, à devoir étudier chez
des groupes d'âge différent, à formuler le produit et à recruter des
patients.

Sur le plan éthique, l'obligation d'agir au mieux des intérêts de l'enfant
demande de le protéger contre les risques de la recherche et ceux liés à
l'essai d'un produit inadéquat. Pour satisfaire à ces obligations les essais
de médicaments doivent être valides au niveau scientifique et social, et
correctement suivis, d'un bon rapport avantage/risque, sujets à une revue
éthique indépendante et à un consentement formel du patient, et conduit
selon des normes acceptables.7

Cependant, le risque est inhérent aux études pharmaceutiques, en termes
physiques ou psychiques d'évaluation difficile. Si l'on veut faire des
progrès en science, il faut accepter certains risques. C'est évident pour la
leucémie lymphoblastique aiguë.8

La difficulté du recrutement se traduit en baisse de la valeur statistique
des résultats en réponse au problème posé. A l'opposé, un recrutement large
est coûteux, et s'il bénéficie d'un soutien commercial il aura tendance à
favoriser le médicament étudié.
Il est compréhensible que le soutien commercial aille à des produits dont on
espère un haut niveau de ventes ou un prix élevé, comme les antibiotiques ou
le surfactant.8
Les comités d'éthique sur la recherche doivent mesurer l'impact de ces
facteurs et ils doivent avoir suffisamment de connaissance en pédiatrie pour
le faire correctement et sûrement.

Obtenir des consentements volontaires de patients bien informés pour
participer aux essais de médicaments veut dire celui des enfants, à la
mesure de leur savoir et de leur compréhension du problème, avec ou sans
l'accord des parents.8
Donner une information suffisante et compréhensible à des parents au
désespoir ou à des enfants malades est difficile et pose la question de
leurs capacités à décider. Des termes comme randomisation, essai ou placebo
peuvent rester incompris.9
Des parents peuvent accepter un traitement qui semble être la seule issue
possible sans pouvoir mesurer le risque encouru, ils peuvent très bien
accepter de crainte de déplaire au chercheur et de voir leur enfant ne pas
être correctement suivi.4
On peut à juste titre douter de la valeur du consentement informé dans des
cas de maladies aiguës de risque fatal.
Tous ces problèmes et questions, soulevés dans les enquêtes de Bristol et
Alder Hey et dans le rapport de Griffith, ont généré un climat où les essais
chez les enfants rencontrent de nombreuses difficultés. Les surmonter est
obligatoire si on veut que les enfants puissent bénéficier du développement
de médicaments efficaces et sûrs. L'une des solutions possible est de
développer la réglementation dans ce sens en Amérique. Mais il faut
s'attendre à ce que cette réglementation ne permette pas d'enrôler beaucoup
d'enfants dans les essais ni de faire face aux difficultés liées à
l'obtention d'un accord bien informé des patients. De plus, pour certains la
clause d'extension d'exclusivité commerciale ne joue qu'en faveur des
fabricants et non à l'avantage des enfants.4
Une option, mais de long terme, consisterait dans une implication plus
grande des enfants et des familles dans la programmation et la mise en place
des projets de recherche, ce qui aurait un impact éducatif notable.10
Cette approche aurait le mérite de satisfaire les 2 critères de recrutement
et de consentement bien informé.
Entre temps, les prescripteurs chez les enfants devraient utiliser des
produits dûment autorisés pour les avantages dont peuvent bénéficier les
enfants. Similairement, ils ont l'obligation de défendre la cause des
enfants, de soutenir les médicaments orphelins, et à l'instar du personnage
d'Olivier Twist, de dire: "Pardon Monsieur, nous en voulons plus".

Alastair G Sutcliffe,
maître de conférences en pédiatrie
Royal Free and University College Medical School, London
WC1E 6BT

1.  Turner S, Longwith A, Nunn AJ, Choonara I. Unlicensed and off-label drug
use in paediatric wards: prospective study. BMJ 1998; 316:
343-345[Abstract/Free Full Text].
2.  McIntyre J, Conroy S, Avery A, Corns H, Choonara I. Unlicensed and off
label prescribing of drugs in general practice. Arch Dis Child 2000; 83:
498-501[Abstract/Free Full Text]. 3.  Sutcliffe AG. Prescribing medicines
for children. BMJ 1999; 319: 70-71[Free Full Text].
4.  Steinbock R. Testing medicines in children. N Engl J Med 2002; 317:
s1462-s1470.
5.  Gottlieb S. Testing of drugs in children ruled unlawful by US judge. BMJ
2002; 325: 920[Free Full Text].
6.  Lantos J. The inclusion benefit in clinical trials. J Pediatr 1999; 134:
130-131[ISI][Medline].
7.  Royal College of Paediatrics and Child Health; Ethics Advisory
Committee. Guidelines for the ethical conduct of medical research involving
children. Arch Dis Child 2000; 82: 177-182[Free Full Text].
8.  Stephenson T. New medicines for children; who is protecting the rights
of the child? Curr Paediatr 2002; 12: 331-335. 9.  Snowdon C, Garcia J,
Elbourne D. Reaction of participants to the results of a randomised
controlled trial: exploratory study. BMJ 1998; 317: 21-26[Abstract/Free Full
Text].
10.  Hart C, Chesson R. Children as consumers. BMJ 1998; 316: 1600-1603[Free
Full Text].


Commentaires :
Cet édito du BMJ est intéressant à trois titres:
1. Il souligne les difficultés éthiques en particulier dans la conduite des
essais cliniques chez l'enfant, ce qui avait été sous-estimé au départ par
les Américains au travers de la mesure déjà ancienne "d'exclusivité
pédiatrique";
2. C'est pédagogique pour les Européens qui comme dans l'exemple des
médicaments orphelins veulent prendre l'exemple des Américains et adopter
une mesure similaire;
3. C'est interessant car cette exclusivité commerciale transférée à d'autres
produits en échange d'études pédiatriques (ce que les anglo-saxons appellent
"roaming exclusivity") est également à l'étude par les Européens comme un
moyen de stimuler la R&D pour certaines maladies négligées (en particulier
tuberculose et malaria), bien qu'elles soulèvent des problèmes (comment
choisir le médicament bénéficiaire de cette exclusivité; qu'en est-il du
délai augmenté pour la  commercialisation du générique correspondant; quelle
attitiude adopteront les autorités sociales qui devront payer plus plus
longtemps... etc.).
Patrice Trouiller
PTrouiller@chu-grenoble.fr

Remarques du traducteur :
A propos la proposition d'impliquer les familles et les enfants dans le
développement des programmes de recherches me fait bien rire. Déjà que les
labos cachent le plus longtemps possible les recherches qu'ils engagent
voilà que maintenant ils impliqueraient des inconnus, qui, s'ils comprennent
quelque chose, pourraient divulguer des informations d'importance. Quand
verrons-nous le jour où on arrêtera de porter des jugements à
l'emporte-pièce comme celui-là? Quand est-ce que les uns et les autres
voudront bien s'en tenir à leur domaine de prédilection au lieu de vouloir
jouer les singes savants et sortir des énormités plus grosses qu'eux? Est-ce
que senior lecturer autorise à dire n'importe quoi?
Allez, ce n'est pas demain que le monde sera raisonnable.

Charles Rambert
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