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E-MED: Recherches sur le vaccin VIH
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Vaccin VIH : des changements de conformation du virus participeraient à
l'inefficacité
Le Quotidien du Médecin du 12/12/2002

La protéine gp120 du VIH change de conformation lorsqu'elle interagit avec
d'autres protéines. Cette découverte explique l'inefficacité des stratégies
vaccinales se fondant sur une immunisation contre les régions hautement
conservées de la gp120 à l'état de monomère.

Un nouveau mécanisme permettant au VIH d'échapper au système immunitaire est
mis en évidence par un groupe de chercheurs américains (Harvard, Boston).
Leur travail a montré que la capacité de la protéine de surface gp120 à
changer de conformation lorsqu'elle interagit avec d'autres protéines est un
obstacle important à l'efficacité d'anticorps dirigés contre sa forme
monomérique.

Ce travail suggère que les stratégies vaccinales doivent se fonder sur une
immunisation contre la forme oligomérique de gp120 et non pas contre sa
forme monomérique.
La partie centrale de la gp120, protéine essentielle à l'infection des
lymphocytes T par le VIH, est composée de deux domaines reliés par un
feuillet flexible, en l'absence d'interaction de la gp120 avec la gp41 ou
avec un récepteur. La fixation de la gp120 sur un récepteur CD4 implique une
diminution du désordre moléculaire (l'entropie) qui conduit à une
stabilisation du feuillet reliant les deux domaines de la gp120 et à une
restriction de la flexibilité de la molécule.
Kwong et coll. ont cherché à savoir si la fixation d'anticorps sur la
protéine gp120 était elle aussi capable d'induire de tels changements de
conformation. Par deux approches différentes, l'étude de la thermodynamique
de l'interaction anticorps/gp120 et la résistance de ce complexe à une
enzyme sensible à la conformation, les auteurs ont pu montrer que la
fixation d'un grand nombre d'anticorps induit des changements
conformationnels importants au niveau la protéine gp120.

Un seul anticorps capable de neutraliser le VIH

Parmi les sept anticorps testés et dirigés contre le site de fixation de
gp120 à son récepteur, six semblent stabiliser et rigidifier la protéine
virale à la manière du récepteur CD4. Le seul anticorps capable de
neutraliser le VIH parmi ces sept anticorps est celui qui n'induit pas de
changement de conformation. Par ailleurs, la capacité des anticorps à
neutraliser le VIH semble être corrélée avec leur faculté à se fixer à la
gp120 sous sa forme oligomérique, en complexe avec la gp41.
Ces résultats semblent donc indiquer que la majorité des anticorps dirigés
contre le domaine d'interaction de la gp120 avec son récepteur se fixe au
niveau du feuillet reliant les deux domaines de la protéine virale.
Cependant, cette interaction anticorps/protéine est rendue impossible par le
changement de conformation induit par l'oligomérisation de la gp120 à la
surface du virus. Par conséquent, la plupart des anticorps dirigés contre la
gp120 sous sa forme monomérique ne sont pas capables de neutraliser le VIH.
De ce fait, les stratégies vaccinales se fondant sur l'immunisation contre
la protéine gp120 seraient certainement plus efficaces si cette immunisation
était réalisée à partir de protéines gp120 oligomérisées.


Elodie BIET

P. D. Kwong et coll., « Nature » du 12 décembre 2002, pp. 678-682.


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