[e-med] (2) Association Artesunate - Amodiaquine

[Pascal Millet <Pascal.Millet@u-bordeaux2.fr>]

E-MED: (2) Association Artesunate - Amodiaquine
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Berenger KIEMA, responsable du service d'enregistrement à la DPM du Burkina
Faso, avait posé la question suivante sur e-med : "Pourrais-je avoir des
informations plus approfondies
sur l'association entre l'Amodiaquine et l'Artésunate, notamment en ce qui
concerne le dosage respectif des deux composants, la durée de traitement
préconisé, et les effets indésirables
probables d'une telle association, dues notamment à l'Amodiaquine ou alors à
l'interaction entre les deux?"

Vous trouverez ci-joint une réponse préparé en liaison avec l'OMS et MSF.

Pascal MILLET
ReMeD - TROPIVAL
Pascal.Millet@u-bordeaux2.fr


L?artésunate et l?amodiaquine ont été co-administrées en combinaisons
séparées dans le cadre de 3 études cliniques randomisées, conduites en
Afrique (Sénégal, Gabon et Kenya). [Ref: Adjuik M, Agnamey P, Babiker A,
Borrmann S, Brasseur P, Cisse M, Cobelens F, Diallo S, Faucher JF, Garner P,
Gikunda S, Kremsner PG, Krishna S, Lell B, Loolpapit M, Matsiegui PB,
Missinou MA, Mwanza J, Ntoumi F, Olliaro P, Osimbo P, Rezbach P, Some E,
Taylor WR. Amodiaquine-artesunate versus amodiaquine for uncomplicated
Plasmodium falciparum malaria in African children: a randomised, multicentre
trial. Lancet. 2002 Apr 20;359(9315):1365-72.]. Les doses administrées
étaient de 4mg/kg/jour pour l?artésunate, et 10mg/kg/jour pour l?
amodiaquine,  pendant trois jours. Les résultats ont montré que l?addition
de l?artésunate à l?amodiaquine n?a pas modifié la tolérance au traitement,
tout en améliorant l?efficacité du traitement au Gabon et au Kenya (zones de
forte résistance à l?amodiaquine), et en étant identique à l?efficacité de l
?amodiaquine seule au Sénégal (zone de faible résistance au moment de l?
étude). Il est donc intéressant d?utiliser la combinaison artésunate ?
amodiaquine en Afrique, quel que soit le degré de résistance à l?amodiaquine
[Antimalarial Drug Combination Therapy. Report of a WHO Technical
Consultation. WHO/CDS/RBM/2001.35].

La combinaison artésunate ? amodiaquine a été bien tolérée.  Son profil de
sécurité était identique à celui obtenu dans des études comparatives entre
les combinaisons artésunate ? chloroquine et artésunate ? sulfadoxine ?
pyriméthamine (SP).  Aucun cas clinique d?hépatite n?a été rapporté (au
contraire, il a été observé une régulation des fonctions hépatiques sous
traitement).  Une diminution des neutrophiles a pu être observée, identique
à celle obtenue avec des traitements uniques à l?amodiaquine, la
chloroquine, ou la SP.  9/153 patients ont développé une neutropénie
asymptomatique à J28 (* voir note en fin de texte).

Cette combinaison a été adoptée au Zanzibar comme traitement de première
intention et est actuellement introduite dans un district du Sénégal.  D?
autres pays étudient les avantages de  cette formulation.  Une
pharmacovigilance accrue accompagne la mise en place de cette nouvelle
combinaison dans chaque pays, contrôlant l?efficacité et l?absence d?effets
indésirables parmi la population.  Une étude socio-économique permet d?
optimiser la distribution et la compliance, et ainsi de quantifier les
bénéfices apportés par l?introduction de cette combinaison thérapeutique.
Initialement, les deux médicaments seront disponibles en co-packaging dans
un blister unique.  L?OMS a lancé un appel d?offres pour une
pré-qualification de fournisseurs potentiels [voir WHO/RBM webpage:
http://www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/pilotproc/malaria/p
ilotprocmal.shtml].

En parallèle, un comprimé unique combinant l?artésunate ? amodiaquine est
actuellement développé dans le cadre du projet FACT (Fixed-dose
Artesunate-based Combination Therapy). Ce projet, coordonné et subventionné
par MSF et l?OMS /TDR, comprend plusieurs partenaires des pays du nord
(Universités d?Oxford, UK ; Université Victor Segalen Bordeaux2, France) et
des pays du sud (Université Sains Malaysia, Malaisie ; Université de
Mahidol, Thaïlande ; le CNRFP, Burkina Faso ; et Far-Manguinhos, Brésil), et
reçoit des fonds de la part de l?Union Européenne (Programme EC-INCO DEV).
Le projet comprend le développement pharmaceutique de deux dosages de
formulation artésunate ? amodiaquine, ainsi que la toxicologie non-clinique
et les études cliniques nécessaires pour l?enregistrement du produit en tant
que nouveau médicament.  Les études de pharmacologie et toxicologie sont en
cours.  Les études cliniques sont prévues dans le courant de l?année 2003.
Le projet répond aux critères internationaux de bonnes pratiques de
fabrication, de laboratoire, et de clinique.


Alors que les patients étaient traités en fonction de leur poids au cours
des essais cliniques publiés à ce jour, un traitement plus pratique doit
être adopté pour un usage quotidien.  C?est pourquoi nous avons calculé le
dosage optimal pour 4 catégories d?âges, à partir d?une base de données
corrélant âge et poids collectée en Afrique et en Asie: < 12 mois ; 1-6 ans
; 7-13 ans ; > 14 ans.

Avec la formulation disponible d?artésunate (comprimés de 50 mg) et d?
amodiaquine (153 et 200mg base), les schémas thérapeutiques quotidiens
suivants sont utilisés (pendant 3 jours consécutifs):

	AS 50mg		AQ 153mg		AQ 200mg
Age	Dose/d en mg	# tabs/j	Dose/d en mg	# tabs/j	Dose/d en mg	# tabs/j
2-11m		25	½	75mg	0.5	50	0.25
1- 6a		50	1	150mg	1	100	0.5
7-13a		100	2	300mg	2	300	1.5
> 14a		200	4	600mg	4	600	3


Les comprimés en développement, combinant 25mg artésunate + 67.5mg
amodiaquine; et 100 mg artésunate + 270mg amodiaquine, les schémas
thérapeutiques suivants seront utilisés:
.
	AQ		AS
Age	# tabs/j	mg/j	# tabs/j25mg/100mg	mg AS
2-11m		1	67.5		1x25mg		25
1-6a		2	135		2x 25mg		50
7-13a		1	270		1x100mg		100
>14a		2	540		2x 100mg		200

Le coût du traitement avec les médicaments actuellement disponibles est
approximativement de 0.6 à 1.3 U.S.$ pour enfant et adulte. Le coût de la
nouvelle formulation n?est pas encore identifié.




*  Précisions sur la toxicité de l?amodiaquine : l?amodiaquine a été
conseillé à titre prophylactique dans les zones endémiques de
chloroquino-résistance modérée dans les années 1980.  Cependant, plusieurs
cas de toxicité grave (hépatite, agranulocytose) ont été rapportés en
prophylaxie, mais jamais lors de son emploi ponctuel en dose thérapeutique.
Pour cette raison, l?amodiaquine n?est plus conseillée aujourd?hui pour la
chimioprophylaxie.

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