[e-med] Anrirétroviraux et mutations du VIH

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E-MED: Anrirétroviraux et mutations du VIH
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LE MONDE | 06.04.02 | 11h59
? MIS A JOUR LE 08.04.02 | 13h16

Une nouvelle menace pour les pays du Sud
L'OMS propose d'y surveiller l'apparition de mutations du VIH
http://www.lemonde.fr/article/0,5987,3244--269912-,00.html

Parallèlement au lancement, en juin 2001, par l'Assemblée générale des
Nations unies, d'un Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et
le paludisme, d'autres initiatives internationales se sont mises en place.
Bernard Kouchner, ministre délégué à la santé, et Charles Josselin, ministre
délégué à la coopération et à la francophonie, ont récemment lancé le
groupement d'intérêt public Esther (Ensemble pour une solidarité
thérapeutique en réseau), visant à améliorer l'accès aux soins des personnes
touchées par le sida dans les paysen développement. Cette initiative a reçu
le soutien d'autres pays européens et, plus récemment, des Etats-Unis. Les
ministres de l  santé des pays concernés doivent se retrouver le 9 avril à
Rome pour la signature officielle de leur engagement.

Dix-neuf pays d'Afrique, d'Asie, du Pacifique et des Caraïbes soutiennent
cette action. Au cours de l'année 2002, des partenariats devraient s'établir
entre quarante hôpitaux du Nord et quarante structures de santé du Sud.
Trente-trois missions exploratoires impliquant des hôpitaux français ont
déjà eu lieu, dont 27 en Afrique. Des projets vont se concrétiser très
prochainement au Sénégal et au Burkina Faso. Bernard Kouchner sera dans la
capitale sénégalaise les 11 et 12 avril pour donner le coup d'envoi du
premier projet. L'Afrique est, il faut le rappeler, le continent le plus
touché par la pandémie de sida, puisque, sur les 40 millions de personnes
vivant avec le virus à travers la planète en décembre 2001, le programme des
Nations unies sur le sida Onusida estimait à 28,1 millions le nombre
d'Africains. Selon les mêmes sources, en 2001, le sida a tué 2,3 millions
d'Africains, et 3,4 millions de nouvelles infections se sont produites en
Afrique subsaharienne.

Certes, les initiatives internationales ne permettront pas d'un seul coup de
prescrire des traitements de masse anti-sida dans les pays du Sud, mais les
spécialistes internationaux examinent déjà le problème des résistances aux
antirétroviraux. "L'Organisation mondiale de la santé (OMS) va promouvoir un
vaste projet d'observatoire des résistances aux antirétroviraux en Afrique,
en Asie et en Amérique latine", explique le professeur Michel Kazatchkine,
président en France de l'Agence nationale de recherche sur le sida (ANRS) et
président du comité d'experts du Fonds mondial.

SIGNES INQUIÉTANTS

"Actuellement, dans l'ensemble de l'Afrique, il n'y a pratiquement pas de
résistances parmi les personnes primo-infectées, mais il y a déjà des signes
inquiétants : certaines souches de VIH rencontrées en Afrique ont déjà dans
leur génome des motifs proches de ceux associés à des résistances. Elles ne
se traduiront pas nécessairement par des résistances chez les personnes
infectées.
Le paysage devrait cependant se modifier au cours des cinq prochaines
années."

Parallèlement à un accès facilité aux traitements, l'enjeu est donc de
pouvoir équiper les pays en développement en matériel d'examen biologique.
"Actuellement, remarque Michel Kazatchkine, il y est le plus souvent à peine
possible de pouvoir compter les lymphocytes CD4, et pas encore de pouvoir
mesurer la charge virale." Le président de l'ANRS émet cependant une mise en
garde : "Sous prétexte de prendre en compte le problème des résistances, il
ne faudrait pas glisser vers un discours selon lequel l'arrivée des
antirétroviraux dans les pays en développement ferait plus de mal que de
bien."

"Cela ne saurait être un prétexte pour reculer sur l'accès aux traitements
pour la population de ces pays. Nous ne nous sommes jamais posé les
questions de cette façon dans les pays du Nord."Et ce spécialiste
d'immunologie de rappeler qu'en 1996, alors qu'il n'existait qu'une seule
combinaison de médicaments pour réaliser une trithérapie, la perspective de
voir apparaître tôt ou tard des résistances n'avait jamais constitué un
obstacle pour traiter les malades. "C'est en agissant ainsi que plusieurs
centaines de milliers de vies ont été sauvées. Il n'y a pas de raison
d'appliquer des standards différents dans les pays du Sud", conclut Michel
Kazatchkine.

Paul Benkimoun

? ARTICLE PARU DANS L'EDITION DU 07.04.02

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LE MONDE | 06.04.02 | 11h59
Les résistances du virus du sida
Les mutations du VIH sont une cause majeure d'échec des traitements. En
France, 1  600 à 2  300 malades sont dans une impasse thérapeutique.
http://www.lemonde.fr/article/0,5987,3244--269910-,00.html

Depuis 1984 , époque à laquelle on ne disposait que de l'AZT comme
médicament actif contre le virus du sida, la panoplie des antirétroviraux
s'est élargie. Au moment où se tient le sidaction 2002, du 5 au 7 avril sur
TF1, quatorze molécules différentes sont disponibles dans les pays
développés, sous différentes présentations.

Grâce aux combinaisons des trois classes thérapeutiques actuellement sur le
marché, il est le plus souvent possible de parvenir à rendre le virus
indétectable dans le sang et d'augmenter le nombre des cellules immunitaires
sanguines (lymphocytes CD4 supérieurs à 350-400 par mm3).

A défaut d'éradiquer le virus de l'organisme, on peut donc l'empêcher de se
multiplier. Cela permet de stabiliser la maladie en prévenant ou au moins en
retardant l'apparition de complications. La situation optimale est
évidemment d'obtenir l'indétectabilité de la charge virale sous l'effet des
traitements. C'est le cas pour environ 50 % à 60 % des personnes traitées.
Un certain nombre de porteurs du virus voient cependant cette situation se
dégrader et aboutir à un échec thérapeutique.

Les échecs thérapeutiques préoccupent donc beaucoup les personnes concernées
par le sida. Une journée scientifique a ainsi été organisée vendredi 29
mars, au ministère délégué à la santé, par le groupe TRT5, qui rassemble à
présent huit associations de lutte contre le sida. Le groupe interassociatif
souhaitait pointer les réticences de médecins démunis "à proposer une prise
en charge innovante à ces patients en échec. En l'absence de stratégie
thérapeutique validée, l'accès précoce aux molécules en cours de
développement, et si possible à deux nouvelles molécules de façon
simultanée, semble être la seule option thérapeutique".

Un échec peut se produire sur trois plans : clinique, immunologique ou
virologique.
Au plan clinique, il se manifeste par une progression de la maladie. L'échec
immunologique est défini comme l'"ascension insuffisante, voire la baisse
des lymphocytes CD4 ou la non-récupération de fonctions qualitatives des
CD4", résume le professeur Christine Katlama (service des maladies
infectieuses, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris).

L'échec virologique constitue la situation la plus fréquente. La réplication
du virus qui était supprimée reprend à nouveau et donne lieu à une élévation
de la charge virale que mesure le nombre de copies du virus présentes dans
le sang. "Toute charge virale supérieure à 5 000 copies/ml est un critère
d'échec", insiste Christine Katlama. L'échec clinique, quant à lui, est
quasiment toujours associé à une réplication importante du virus et donc à
un échec virologique. On parle également d'échec biologique pour désigner la
combinaison d'une dégradation à la fois virologique et immunologique.

Actuellement en France, 6 % des personnes séropositives sous traitement sont
en situation d'échec thérapeutique  majeur avec un nombre de lymphocytes CD4
inférieur à 200/mm3 et une charge virale supérieure à 30 000 copies/ml, ce
qui représente une population allant de 1 600 à 2 300 personnes, selon les
données de la Base hospitalière française sur l'infection à VIH.

Connue auparavant sous le sigle DMI2, cette base est un projet commun de la
direction de l'hospitalisation et de l'organisation des soins et de l'Inserm
(SC4, dirigé par Dominique Costagliola). Elle inclut plus de 80 000
patients. Parmi les patients en échec thérapeutique majeur, environ un
millier ont déjà fait l'expérience des trois classes de  médicaments
antirétroviraux disponibles.

VIRUS RÉSISTANT

L'une des causes principales de ces échecs est le développement de
résistances ou, en tout cas, d'une diminution de la sensibilité du virus à
l'égard des antirétroviraux. Les médicaments antisida exercent une sélection
qui fait s'accumuler les résistances conférant au virus les meilleures
capacités de réplication. Les mutations se produisentlors de la réplication
du virus dans la cellule qu'il a pénétrée. Au cours de cette phase, des
erreurs se produisent fréquemment dans la séquence des bases nucléotidiques.
De ce fait, l'ADN synthétisé porte des mutations, qui peuvent concerner les
gènes des enzymes du VIH, la trans- criptase inverse et la protéase.
Certaines de ces mutations sont responsables de résistances aux
antirétroviraux. Elles ont déjà été retrouvées chez des personnes
séropositives qui n'ont encore reçu aucun médicament antirétroviral.

Anticiper l'échec clinique impose de "dépister les effets secondaires
minimes qui font le lit de la mauvaise adhérence du patient à son
traitement, souligne Christine Katlama. Il faut rechercher une mauvaise
observance, que ce soit en raison d'horaires de prises mal adaptés,
d'erreurs sur le nombre de gélules à prendre, etc., car une excellente
adhésion du patient à son traitement constitue la meilleure prévention de
l'échec virologique. Le médecin doit également savoir changer de molécule
dans la même famille d'antirétroviraux ou bien de changer de famille
thérapeutique".

La situation n'est évidemment pas la même selon que le patient en est à son
premier traitement par les antirétroviraux ou s'il cumule les échecs. En
tout cas, précise le professeur Katlama, "plus le virus se réplique en
présence d'antirétroviraux, plus grand est le risque d'accumulation de
résistances. De même, plus la charge virale est élevée, plus puissant doit
être le traitement. C'est le sens des recommandations que nous préparons
avec le groupe d'experts sur la prise en charge de l'échec et de
l'échappement thérapeutique".

Comprendre les raisons de l'échec est donc une étape essentielle pour
choisir le traitement antirétroviral ultérieur et les experts insistent sur
la nécessité de reconstituer avec la plus grande précision possible
l'historique des traitements. L'autre étape est constituée par le recours à
des tests de résistance aux antirétroviraux. Les tests phénotypiques
consistent à cultiver in vitro le VIH en présence de concentrations
croissantes d'un antirétroviral. Ils permettent d'évaluer pour ce médicament
la concentration permettant d'inhiber de 50 % à 90 % la réplication virale.
Plus rapides et plus facilement réalisables, les tests génotypiques
permettent, par séquençage, la détection de mutations connues pour être
associées à une résistance à un ou plusieurs antirétroviraux et l'étude de
caractéristiques génétiques de ces mutations. Ils sont pratiquables dès que
la charge virale dépasse 1 000 copies/ml.

Aujourd'hui, les cliniciens s'accordent à juger indispensable la réalisation
de tests de résistance sitôt qu'ils ont pris la décision de modifier le
traitement, afin de choisir les molécules les plus adaptées. En revanche,
ces tests ne sont pas justifiés pour rechercher par principe des mutations
dans les gènes enzymatiques du VIH. Reste que si les spécialistes du sida
estiment que l'échec thérapeutique n'est pas inéluctable, ils insistent sur
le fait qu'il est indispensable que de nouvelles molécules soient mises à
disposition. "Nous souhaitons que les firmes pharmaceutiques soient incitées
à inclure les situations d'échecs multiples dans leurs programmes de
développement d'antirétroviraux. C'est là que réside notre besoin essentiel
de médicaments nouveaux.", conclut Christine Katlama. Une attente très
fortement exprimée par les associations anti-sida.

Paul Benkimoun


Des résistances chez les primo-infectés

Une étude sur la fréquence des mutations de résistance aux anti- rétroviraux
chez des patients en primo-infection par le VIH est menée en France depuis
1999. "242 patients ont été inclus, 121 en 1999 et 121 en 2000, pour moitié
en Ile-de-France et pour moitié dans les autres régions françaises", précise
le docteur Marie-Laure Chaix-Baudier (service de bactériologie-virologie,
hôpital Necker à Paris), coordonnatrice de cette étude. Au total, 10 % des
patients avaient un virus présentant au moins une mutation majeure à un
antirétroviral d'une des trois classes existantes. 7 % avaient un virus
résistant à au moins un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse
; 4 % avaient un virus résistant à au moins un inhibiteur non nucléosidique
de la transcriptase inverse, et 4,5 % un virus résistant à au moins un
inhibiteur de protéase. En 2000, trois patients sur 121 avaient un virus
multirésistant aux trois classes d'antirétroviraux.

? ARTICLE PARU DANS L'EDITION DU 07.04.02

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LE MONDE | 06.04.02 | 11h59
De nouvelles molécules prometteuses
Deux expériences ont déjà commencé en France.
http://www.lemonde.fr/article/0,5987,3244--269911-,00.html

Intervenant le 29 mars, lors du colloque organisé par le groupe
interassociatif TRT5, le professeur Patrick Yéni (chef du service des
maladies infectieuses et tropicales A, hôpital Bichat, Paris) a présenté les
protocoles "Puzzle", mis en place sous l'égide de l'Agence nationale de
recherche sur le sida (ANRS) pour évaluer l'efficacité et la tolérance de
nouvelles combinaisons d'antirétroviraux chez les patients en échec
thérapeutique.

Deux antirétroviraux en cours de développement sont associés au meilleur
traitement anti-VIH disponible, choisi en fonction des tests de résistance.
C'est ainsi qu'a pu être monté l'essai ANRS 104 Puzzle-1 et que se met en
place l'essai ANRS 107 Puzzle-2. Impliquant 35 centres, le premier de ces
deux essais a pu démarrer en juin 2001, avec 40 patients, sous la conduite
du docteur Gilles Raguin (hôpital de la Croix-Saint-Simon, Paris). Les
molécules testées sont l'amprénavir et le lopinavir, deux inhibiteurs de
protéase, avec ou sans ritonavir  additionnel (un inhibiteur de protéase
déjà commercialisé).

Les inclusions dans l'essai Puzzle-2 n'ont démarré qu'en mars 2002, et les
molécules testées seront l'atazanavir - un inhibiteur de protéase - et le
ténofovir - un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse -,
associés au ritonavir.

L'essai, mené dans 14 centres, a pour investigateur principal le docteur
Christophe Piketty (Hôpital européen Georges-Pompidou, Paris). Un essai
Puzzle-3 est également en préparation avec deux autres molécules, le T20,
qui appartient à la nouvelle classe thérapeutique des inhibiteurs de fusion,
et le DPC-083, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.
Mais cette étude se heurte à des problèmes d'approvisionnement. Le
professeur Patrick Yéni n'a d'ailleurs pas manqué de souligner que le nombre
limité de patients inclus tient aux décisions des industriels, qui
déterminent les quantités de traitement qu'elles fournissent pour ces essais
cliniques.

Paul Benkimoun

? ARTICLE PARU DANS L'EDITION DU 07.04.02

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