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E-MED: Dates limites d?utilisation des médicaments
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Bonjour,

S'il est bien une question que tout le monde se pose, c'est celle des
dépassements des dates de péremption des médicaments. Vous trouverez
ci-dessous un bulletin du Centre Régional d'Information sur le médicament de
Rennes en France à destination des pharmaciens hospitaliers français pour
des médicaments qui ont été stockés en climat tempéré. Ce bulletin est
disponible sur le très intéressant site de l'ADIPH http://www.adiph.org/
dans la rubrique documents de travail.
Quelqu'un a d'autres informations sur ce sujet pour les médicaments stocké
en zone tropicale ?

Carinne Bruneton,
ReMeD


Bulletin d' INFORMATION du MEDICAMENT et de PHARMACOVIGILANCE
CRIM Rennes	N° 80  NOV-DEC 1998


Dates limites d?utilisation des médicaments


	Des questions sur la stabilité des médicaments et, en particulier sur la
possibilité de les utiliser après leur date de péremption, sont
régulièrement posées aux pharmaciens. Il est donc utile de rappeler
quel-ques aspects réglementaires et d?y associer une réfle-xion sur la date
limite d?utilisation des médicaments.

DEFINITION DE LA DATE DE PEREMPTION

	La détermination de la date de péremption d?un médicament s?effectue à
partir d?études de dégra-dation accélérée et d?études de stabilité en temps
réel. En règle générale, un médicament est déclaré périmé lorsque le titre
initial en principe actif a diminué de 10 % 1, 2. Ce chiffre, défini par un
consensus international, peut être abaissé à 5 %, et parfois moins, lorsque
les produits de dégradation sont très toxiques (cas des tétracyclines) ou
lorsque la marge thérapeutique est étroite (anticancéreux, théophylline,
digoxine...)3, 4, 5.

	Les médicaments nouvellement commercialisés ont une date de péremption
limitée généralement à 2 ans, même si les études de dégradation accélérée
sug-gèrent une stabilité plus longue. Au delà de cette période, ce sont les
études effectuées en temps réel qui peuvent permettre une extension de la
durée d?utilisation. Cette durée ne peut excéder 5 ans pour des raisons
réglementaires6. Ainsi définie, la date de péremption n?indique pas
nécessairement que le mé-dicament n?est plus stable après cette période,
mais que le médicament est encore utilisable à la date indiquée.

	La date limite d?utilisation des spécialités pharmaceutiques doit
obligatoirement figurer sur l?emballage extérieur et/ou sur le produit
(Article R5143 du CSP). Généralement, cette date n?est for-mulée qu?en
termes de mois et d?années ; par con-vention, c?est le dernier jour du mois
de l?année indiquée qui fait office de date butoir. Dans le cas où cette
date est précédée de la mention «à utiliser avant», il faut alors évidemment
retenir le premier jour du mois indiqué.

DEGRADATION D?UN MEDICAMENT

	La dégradation d?un médicament au cours du temps correspond à une perte de
stabilité du principe actif et/ou des excipients ; elle est fonction des
caractéristiques physico-chimiques de ces constituants et des conditions de
conservation.
	Les principaux processus de dégradation sont l?hydrolyse, l?oxydation et la
photodégradation. Par conséquent, les facteurs responsables de la
dégradation des médicaments sont l?oxygène, l?eau, la lumière et la
température : une augmentation de la température entraîne en particulier une
augmentation de la vitesse d?hydrolyse1 et une accélération des phénomènes d
?oxydation3. Pour protéger certains médicaments très sensibles, les
fabricants utilisent divers procédés ou adjuvants (conservateurs,
dessiccateurs, flacons colorés ou opaques,...).
 La dégradation d?un médicament peut conduire à une diminution de l?
efficacité thérapeutique et, par-fois, à une formation de produits à l?
origine d?effets indésirables ou toxiques3. Cependant, une seule
ob-servation de toxicité liée à l?utilisation d?un médica-ment au-delà de sa
date de péremption a été rap-portée dans la littérature consultée. Il s?agit
d?une lésion du tubule rénal provoquée par l?emploi de tétracycline dégradée
2, 7.

RESPECT DES CONDITIONS DE STOCKAGE

 La date de péremption ne s?applique qu?à un emballage intact, non ouvert,
non endommagé et seulement si les conditions de conservation spécifiées par
le fabricant ont été respectées3,8. Sans connaître les conditions de
stockage, il est difficile de prédire la durée d?efficacité des
médicaments9. Ainsi, selon les laboratoires, les ampoules de VITAMINE K1 inj
sont dégradées en 24 heures hors du réfrigérateur alors que le LACRIGEL®
collyre ne doit surtout pas être réfrigéré.  Les gélules de CRIXIVAN®, très
sensibles à l?humidité, perdent leur activité en moins de 24 heures dans un
récipient ouvert, moins de trois jours dans un flacon autre que le
conditionnement d?origine qui contient un dessiccateur (silice à une
concentration optimale), et un mois après ouverture si on utilise
correctement le conditionnement d?origine. Le respect des recom-mandations
des fabricants revêt donc un aspect fondamental (Tableau I).

Tableau I :Température de conservation des médicaments
selon la Pharmacopée Française Xe Edition

Congelé ou au congélateur	< - 15°C
Réfrigéré ou au réfrigérateur 	+ 2°C à + 8°C
Au frais	+ 8°C à + 15°C
A température ambiante	+ 15°C à + 25°C

	Une enquête menée par l?équipe du SAMU de Lille, auprès des laboratoires
pharmaceutiques, a montré que les températures extrêmes atteintes dans les
ambulances, en été comme en hiver, peuvent avoir un effet néfaste sur les
médicaments de l?urgence (Tableau II)10, 11. L?utilisation de valises ou
trousses isothermes, mettant à l?abri les médicaments d?éventuelles
modifications physico-chimiques, est en conséquence recommandée dans ces
véhicules.

Tableau II - Médicaments et températures extrêmes

T°	Médicament	Effet néfaste observé
0°C	SOLUDECADRON* 	Précipitation
* 25°C	SOLUMEDROL* 	Baisse de concentration
* 30°C	ASPEGIC®	Injection IV ou IM douloureuse (dégradation de l?
acétylsalicylate de lysine en ac. acétylsalycilique)
40°C	Bicarbonate de sodium	Dégazage du C02 avec altération du produit

	De même, se pose la question de la stabilité de certains curares devant se
conserver au réfrigérateur et néanmoins présents dans les chariots d?
anesthésie. On constate, en particulier, que les produits les moins souvent
utilisés (ex CELOCURINE*), peuvent rester jusqu?à plusieurs mois exposés à
une température inappropriée. Des études de stabilité à température ambiante
peuvent apporter des précisions sur le risque de dégradation du principe
actif (Tableau III).

Tableau III - Stabilité des curares à température ambiante

Curares se conservant au réfrigérateur*	Durée de stabilité à température
ambiante
CELOCURINE* 	14 jours 12, 13
ESMERON* 	12 semaines à l?abri de la lumière**
NIMBEX* 	45 jours 14
PAVULON®	6 mois 12, 13
TRACRIUM* 	14 jours12,13
* Seuls le MIVACRON* et le NORCURON* se conservent à température ambiante.
**mention figurant, depuis juin 1998, dans le résumé des caractéristiques du
produit.

	Pour ces produits, on pourrait recommander l?inscription de la date de
sortie du réfrigérateur sur une étiquette collante à apposer sur chaque
ampoule.

PROBLEME DE CONTAMINATION MICROBIENNE

	Une fois ouverts, la durée de conservation de certains produits liquides ou
semi-solides, en particulier ceux contenant peu ou pas de conservateurs,
(exemple : collyres), sera déterminée, non pas par la dégradation du
principe actif, mais par le risque de contamination microbienne3 . Il est
nécessaire de noter la date d?ouverture du flacon et de le conserver tel que
le stipule le fabricant.

	Depuis 1992, la monographie ?collyres? de la Pharmacopée Française
mentionne que la durée de conservation d?un collyre après ouverture ?ne
dépasse pas 4 semaines, sauf exception justifiée et autorisée?. Ce délai ne
semble pas encore avoir été pris en compte par tous les laboratoires
pharmaceutiques commercialisant des collyres puisque une grande partie des
flacons portent la mention ?à utiliser dans les 15 jours? 15, 16.

Règles à suivre pour prévenir la contamination d?un collyre

·	éviter de toucher avec l?extrémité du compte-gouttes les cils, les
paupières, la conjonctive et les sécrétions conjonctivales

·	ne pas traiter plusieurs malades avec le même flacon (intérêt des
présentations unidoses à l?hôpital ou d?une préparation multidose par
patient)

·	en cas de plaie traumatique ou chirurgicale du globe oculaire, utiliser
une préparation parfaitement stérile (?neuve?).

	L?effet des ouvertures/fermetures multiples des formes multidoses (flacon
pour sirop, pommade) est en général peu étudié. Cependant, à l'exception des
formes buvables d'anti-biotiques qui ont une durée d?utilisation très brève,
il est le plus souvent recommandé de ne pas conserver au delà de 30 jours un
flacon qui a été entamé 17.

	Il n?existe pas de règle générale définissant la date à laquelle un flacon
injectable multidose (héparine, lidocaïne,...) doit être écarté à partir de
la première ponction. Il s'agit d'une donnée purement arbitraire. L?attitude
consistant à écarter un flacon 24 heures, 1 semaine ou 2 semaines après la
ponction initiale repose sur un problème de jugement. Il faut mettre en
balance le coût et le risque de contamination microbienne c?est-à-dire l?
efficacité des mesures de contrôle des infections hospitalières ou
communautaires. A cause de la possibilité de contamination, des
recommandations devraient être établies au sein d?une structure hospitalière
sur l?utilisation des flacons multidoses, tout en reconnaissant l?aspect
empirique de ces directives6.


Facteurs susceptibles d?être responsables d?une augmentation du risque de
contamination :

·	la technique de ponction (manque d?asepsie, injection d?air
environnemental dans le flacon)
·	le nombre de ponctions
·	l?intégrité du joint élastique (dispositif d?étanchéité)
·	la durée et les conditions du stockage du flacon entamé
·	l?activité antimicrobienne de l?agent bactériostatique
·	le médicament lui-même.

Mesures recommandées pour diminuer le risque de contamination microbienne :

·	contrôles bactériologiques sur les flacons multidoses
·	formation du personnel infirmier et médical à la technique d?asepsie et de
ponction, notamment :
*	noter sur les flacons leur date d?ouverture
*	souligner l?importance d?écarter un flacon lorsque la technique aseptique
n?a pas été respectée
*	réfrigérer les flacons pour limiter la prolifération bactérienne (sauf si
les caractéristiques du médicament le contre-indiquent).

DETERMINATION DE LA DATE DE PEREMPTION DES PREPARATIONS MAGISTRALES

	Les activités de préparation consistent en la réalisation de médicaments
non disponibles dans l?industrie. Elles doivent être effectuées sous la
responsabilité d?un pharmacien et en conformité avec les Bonnes Pratiques de
Fabrication (Article L.511-2 du CSP).

	En France, les différentes étapes à suivre lors de la détermination de la
date de péremption d?une préparation ne sont pas décrites. La mention de
cette date n'est d'ailleurs pas obligatoire pour les préparations
magistrales. On peut cependant s?appuyer sur les recommandations de l?
American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) 2,17 :

	La date limite d?utilisation doit tenir compte des infor-mations sur la
stabilité du produit recueillies dans la littérature (Pharmacopée, notice
des spécialités reconditionnées) ou auprès du fabricant du principe actif
utilisé.

	Si les informations obtenues sont insuffisantes, le pharmacien doit tester
lui-même la stabilité de sa préparation et rechercher :
·l?influence de l?air : conditionnement ouvert ou non
·l?influence de la lumière (surtout sur les formes liquides) : flacon teinté
ou non
·l?influence de la température : stockage au froid ou à température ambiante
·une éventuelle contamination bactérienne des formes liquides ou des crèmes,
pommades ainsi que des formes devant être stériles : ensemencement de
milieux appropriés.


	Les critères qualitatifs et quantitatifs suivants seront également étudiés
en comparaison avec une formule fraîchement préparée :
·examen macroscopique des caractères organoleptiques (limpidité, coloration,
odeur),
·pH
·concentration en principe actif : ne tolérer que des écarts inférieurs à 10
% ou 5 % selon les cas.

	A partir de ces différents critères et en tenant compte de toutes les
conditions de détention et d?utilisation, le pharma-cien pourra décider d?
une date limite d?utilisation du médica-ment qu?il vient de fabriquer. On
perçoit aisément les difficul-tés inhérentes au respect de ces principes d?
assurance qualité.

	Afin de faciliter cette décision, l?ASHP recommande :
·lorsqu?une spécialité commercialisée est déconditionnée et utilisée comme
source de principe actif, que la durée de conservation corresponde au
maximum à 25 % du temps restant à couvrir jusqu?à la péremption de la
spécialité, dans la limite de 6 mois maximum.
·dans les autres cas, il faut prendre la durée du traitement ou au maximum
30 jours.

EVOLUTION DES MODALITES DE CONSERVATION :
EXEMPLE DU DEBRIDAT* INJECTABLE
Commercialisé depuis près de 30 ans sans indications particulières de
modalités de conservation, le Débridat® injectable doit, depuis août 1998,
être conservé au réfrigérateur (18).

Cet exemple illustre différents facteurs d?évolutivité des notions de
conservation des médicaments :
·	l?affinement des techniques d?analyses dont la sensibilité ne cesse de s?
améliorer.
·	l?amélioration des programmes internes d?Assurance Qualité qui peuvent
amener les fabricants à se fixer des limites d?acceptabilité plus exigeantes
que celles imposées par les instances réglementaires.
·	les effets du contexte de mondialisation, aussi bien de par les aspects
commerciaux que de par les actions des multiples organismes de normalisation
et d?harmonisation.

En l?occurrence, les conditions de stockage du DébridatÒ injectable ont été
modifiées sans qu?il n?y ait eu de changement de formulation, de
conditionnement ou tout autre facteur technique d?explication (suppression
de conservateurs, de stabilisants, d?excipients divers...).

Dans ce type d?événements, il est parfois difficile d?obtenir les
explications précises nécessaires à la bonne compréhension et l?application
des nouvelles données. D?ailleurs, il peut toujours subsister certaines
ambiguïtés (ex: signalement des conditions de conservation seulement sur les
boîtes mais pas sur chaque unité de prise : Débridat* inj., Sandostatine*
inj, Pilocarpine* collyre unidose...).

CONCLUSION

	En pratique, face à une spécialité conservée de façon correcte et récemment
périmée, la connaissance de la durée de conservation de ce produit est un
élément qui pourrait être utile pour apprécier le degré de relativité de sa
péremption. On pourrait, en effet, en fonction de sa nécessité, de l?absence
d?alternative et du degré d?urgence, concevoir une attitude différente selon
que le médicament est réputé, par exemple, se conserver dix huit mois ou
cinq ans.

Isabelle NICOLLE
avec la participation de Céline PANGAULT,
Interne en Pharmacie


REFERENCES
1.	NEWTON et MILLER AJHP 1987 ; 44 : 1633-1640.
2.	ASHP AJHP 1994 ; 51 : 1441-1448.
3.	DAWSON et al. Australian Prescriber 1994 ; 17(2) : 22-24.
4.	LAURENCON-COURTEILLE et al. J Pharm Clin 1989 ; 8 : 107-111.
5.	PINGUET et al. Lyon Pharmaceutique 1988 ; 39(4) : 219-223.
6.	MICROMEDEX Inc 1998 ; DRUGDEX Drug consults.
7.	The Medical Letter 1996 ; 18(17) : 73-74.
8.	LPH 1997 Editions de Santé.
9.	FRIMPTER et al. Jama 1963 ; 184 : 111.
10.	GOLDSTEIN et al. La Revue des SAMU 1986 ; 4 : 175 - 179.
11.	DOUBOVETZKY La Revue Prescrire 1988 ; 8,71 : 50.
12.	TRISSEL Handbook on injectable Drugs 8th Ed. ASHP.
13.	DALTON-BUNNOW et al. AJHP 1990 ; 47 : 2522-4.
14.	XU et al. AJHP 1998 ; 55 : 1037-1041.
15.	LA REVUE PRESCRIRE 1994 ; 138 : 150.
16.	DICTIONNAIRE VIDAL- OVP 1998. Editions du Vidal.
17.	OKEKE et al. AJHP 1997 ; 54 : 1633-1638.
18.	Laboratoire PARKE-DAVIS, note Débridat injectable 14/08/98.

Comité de Rédaction : M. LE DUFF, I. NICOLLE, C. BEAUFILS Centre Régional
d'Information sur le Médicament CHU RENNESH. ALLAIN, E. POLARD - Centre
Régional de Pharmacovigilance RENNESOnt aussi participé à la préparation de
ce numéro : C. GHNASSIA, Pharmacien C. H. Vannes, F. LECOMTE, Pharmacien C.
H. LAVAL, Pr. G. EDAN, Neurologie CHU Rennes.
Adresser les correspondances à : Bulletin d'Information du Médicament C. R.
I. M. - C. H. R. HOTEL-DIEU CS 26419 - 2 rue de l?Hôtel-Dieu
35064 RENNES CEDEX * 02.99.87.34.07 FAX 02.99.87.34.08 Ligne directe :
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