[e-farmacos] Consulta sobre clobutinol (cont.)

["Maldonado, Juan Carlos" <jcmr72@yahoo.es>]

Estimada Lorena,

De lo que se, el laboratorio ha decidido el retiro mundial de los medicamentos con ese principio activo (clobutinol), a raiz de los resultados preliminares de un nuevo ensayo clinico conducido por el fabricante en Alemania.

Este ensayo aparentemente surgio para definir el perfil de seguridad, a partir de varias advertencias sobre arritmias (recibidas hasta donde comprendo, por el propio laboratorio). 

Los resultados preliminares (obtenidos hasta agosto del 2007) del ensayo mostraron una mayor frecuencia de prolongacion en el intervalo QT en el grupo tratado con clobutinol. Al tratarse de datos preliminares (seguramente un analisis interino), el detalle de la investigacion no esta disponible aun, es decir, no se ha publicado.

Una publicacion del 2004 ya advertia sobre este riesgo potencial del farmaco, pero se lo asumia solo relacionado con un perfil de predisposicion del paciente. El resumen y su citacion, adjunto al final de este mensaje.

No he encontrado el dia de hoy alguna nota al respecto en las web de la EMEA y de la FDA. Me parece que clobutinol no esta comercializado en los EE.UU.

La Administracion Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologia Medica (ANMAT) de Argentina; y el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) de Colombia, han dispuesto el retiro del mercado de esos productos, para mantenerse acordes a la resolucion del fabricante. Seguramente en otros paises de la region se estan tomando acciones similares.

Saludos,

Dr. Juan-Carlos Maldonado.
Unidad de Farmacologia
Centro de Biomedicina, U.C.E.
Proyecto Farmacovigilancia-Quito [CBM/UCE/CONESUP].

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A common antitussive drug, clobutinol, precipitates the long QT syndrome 2.

Bellocq C, Wilders R, Schott JJ, Louérat-Oriou B, Boisseau P, Le Marec H, et.al.

Mol Pharmacol 2004; 66:1093-1102.

QT prolongation, a classic risk factor for arrhythmias, can result from a mutation in one of the genes governing cardiac repolarization and also can
result from the intake of a medication acting as blocker of the cardiac K(+) channel human ether-a-go-go-related gene (HERG). Here, we identified
the arrhythmogenic potential of a nonopioid antitussive drug, clobutinol. The deleterious effects of clobutinol were suspected when a young boy, with a diagnosis of congenital long QT syndrome, experienced arrhythmias while being treated with this drug. Using the patch-clamp technique, we showed  that clobutinol dose-dependently inhibited the HERG K(+) current with a half-maximum block concentration of 2.9 microM. In the proband, we identified a novel A561P HERG mutation. Two others long QT mutations (A561V and A561T) had been reported previously at the same position. None of the three mutants led to a sizeable current in heterologous expression system. When coexpressed with wild-type (WT) HERG channels, the three Ala561 mutants reduced the trafficking of WT and mutant heteromeric channels, resulting in decreased K(+) current amplitude (dominant-negative effects). In addition, A561P but not A561V and A561T mutants induced a approximately -11 mV shift of the current activation curve and accelerated deactivation, thereby partially counteracting the dominant-negative effects. 

A561P mutation and clobutinol effects on the human ventricular action potential characteristics were simulated using the Priebe-Beuckelmann model. Our work shows that clobutinol has limited effects on WT action
potential but should be classified as a "drug to be avoided by congenital long QT patients" rather than as a "drug with risk of torsades de pointes".

El articulo completo esta disponible en:
http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/content/full/66/5/1093

Dr. Juan Carlos Maldonado R.
Unidad de Farmacología.
Centro de Biomedicina, U.C.E.

Tlf-Fax: 593-2-322-8455
Sodiro N14-121 e Iquique
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Quito-Ecuador.