[e-farmacos] Este articulo sobre evidencias me parecio interesante

["Aguirre, Jorge" <jaguirre@daspu.com.ar>]

[Jorge Aguirre tradujo un articulo de Australian Prescriber, que considera una lectura interesante. Gracias!, AF]

Evidencia, riesgo y el paciente
Paul Neeskens, GP Autralian Prescriber 2007,30(2):47-50

Introduccion
La prescripcion de farmacos para tratar factores de riesgo es una practica comun entre los medicos de familia y generalistas. El fundamento de la farmacoterapia de los factores de riesgo  es evidencia tomada de ensayos clinicos que validan sus indicaciones y usos. Ademas mucha gente puede necesitar tener esos factores de riesgo tratables para prevenir un evento en una persona en particular. Considerar al paciente en su totalidad e integralmente es el arte de la medicina, pero nosotros debemos considerar al individuo y no solo a su factor de riesgo.

La medicina basada en la evidencia es el concienzudo, explicito y juicioso uso de la mejor evidencia en la toma de decisiones para el cuidado del paciente individual. Para aplicar estos principios, tenemos que valorar el significado de las evidencias de los ensayos clinicos.

Valorando la evidencia- la dimension cientifica
El mecanismo fisiopatologico de la enfermedad, aunque es importante de entender, no es la evidencia que sostiene la validez del tratamiento medico. La medicina es esencialmente una ciencia observacional y los ensayos clinicos son un esfuerzo para determinar la diferencia entre la evolucion natural de la enfermedad y una intervencion que puede ser medicamentosa. Para valorar la modificacion del factor de riesgo se necesita una cierta comprension basica de la estadistica.

Significacion
Un resultado es estadisticamente significativo cuando el valor de ?p? es menor que 0.05. Este arbitrario valor elegido significa que hay un 95 % de probabilidades de que el resultado no sea debido al azar. El valor de ?p? es la medicion de confiabilidad de una observacion, pero no cuantifica ningun efecto. La palabra ?significativo? es frecuentemente mal usada. Un resultado estadisticamente significativo es interpretado muchas veces como clínicamente significativo.

Reducciones del Riesgo
Los Ensayos clinicos miran los resultados con y sin intervencion. La reducción absoluta del riesgo es la diferencia entre los resultados en el grupo control y los resultados en el grupo de intervencion en un tiempo determinado. La reduccion relativa del riesgo es la reduccion absoluta del riesgo expresado como una proporcion sobre la tasa base. Una reduccion del riesgo relativo a menudo impresiona, pero es posible que la diferencia sea pequenha. Por ejemplo, si un evento tiene un valor de 0.2 % en el grupo control y de 0.1 % en el grupo de intervencion la reduccion relativa del riesgo es del 50 % pero la reduccion absoluta es de 0.1 %. Uno debe conocer siempre si la reduccion del riesgo es absoluta o relativa. Los beneficios de las intervenciones a menudo son presentados en terminos relativos, pero los danhos y efectos adversos en terminos absolutos (tabla 1).

Numero necesario de tratar o para danhar
El numero necesario de tratar es la cantidad de pacientes que deben ser tratados por un periodo de tiempo para prevenir un resultado de interes. Es la inversa del riesgo absoluto (1/ARR). Por ejemplo si la reduccion del riesgo absoluto despues de 5 anhos es del 2 %, el numero necesario de tratar es 50 (1/0.02). Cincuenta personas necesitan ser tratadas por cinco anhos para prevenir un evento. Esto significa que el resultado de interes no cambiara para 49 personas que toman el tratamiento por cinco anhos. Algunas de las 49 personas pueden sufrir algun danho como resultado de los efectos adversos del tratamiento. 

TABLA 1
Riesgo absoluto y relativo
[Numeros por el seguiente orden:Tasa de eventos en el control	Tasa de eventos en la intervencion	Reducción relativa del riesgo	Reduccion absoluta del riesgo	Numero necesario de tratar 	 Valor de ?p?]

20 %	10 %	50 %	10 %	10	<0.05
4 %	2 %	50 %	2 %	50	<0.05
0.2 %	0.1 %	50 %	0.1 %	1000	<0.05
El valor de ?p? mide la validez de la observacion, no cuantifica el efecto. Si el efecto es pequenho, un pequenho valor de ?p? puede ser alcanzado con una muestra suficientemente grande.  

El numero necesario para danhar habitualmente no se publica. Es esencialmente la inversa de danho absoluto por efectos adversos. Por ejemplo, si el 4 % de mujeres seguidas durante 10 anhos, sufren tromboembolismo venoso mientras reciben THR (terapia hormonal de reemplazo), la tasa absoluta del danho de la terapia es del 2 % y el numero necesario para danhar es 50. Esto significa que cada 50 mujeres tratadas una desarrollara una trombosis que de otra manera no hubiera ocurrido.2 

Resultado
Las variables medidas (end-points) en los ensayos clinicos son diferentes y uno debe tener muy en claro cuales son los resultados medidos. Muerte, discapacidad y morbilidad son variables clinicamente importantes, mientras otras como presion sanguinea, colesterol o densidad osea, son marcadores o variables intermedias o subrogadas. Las variables subrogadas pueden tener utilidad como potenciales indicadores de beneficios  pero deben tener pruebas de su correlacion con beneficios clinicos concretos. Todas las intervenciones deben por ultimo, demostrar su relevancia clinica, esto es la mejoria clinica del paciente. 

Valorando la Evidencia-Factores del Paciente
Muchos ensayos clinicos excluyen mujeres, embarazadas,  ninhos, ancianos y pacientes con comorbilidades. El beneficio o el danho en el ?mundo real? puede no ser equivalente. De manera similar algunos tratamientos han sido estudiados solo en grupos particulares o despues que los pacientes no toleraron las dosis de prueba, fueron excluidos (en el ensayo HOPE 10 % de la cohorte inicial fueron retirados en el periodo llamado de inclusion)3. 
Los profesionales de la salud interactuan con individuos, no con cohortes de ensayos clinicos. Las caracteristicas de los pacientes individuales son por lo tanto una consideracion importante cuando se decide tratar o no un factor de riesgo. 
 
Actitud del paciente
Cada uno tiene diferentes actitudes en relacion a los riesgos. El fumador sedentario que toma una botella de vino por dia tiene una actitud diferente de vida comparado con un abstemio, no fumador que camina una hora cada dia. 

Ansiedad del paciente
La toma de conciencia de un riesgo puede hacer que algunos pacientes sientan ansiedad. Se ha documentado que esto puede alterar la calidad de vida. Esto es particularmente importante para aquellos factores de riesgo asintomaticos a la hora de comunicarselo a los pacientes.

Esfuerzo del paciente
Los problemas del tratamiento van mas alla de los potenciales efectos adversos del mismo. El tratamiento abarca visitas al medico, recetas, pruebas de laboratorio, posibilidad de diagnostico por imagenes, el costo y la incomodidad del consumo diario de medicamentos. Cuando el beneficio del tratamiento es una verdadera posibilidad de reduccion de riesgos mas alla del bienestar a corto plazo, el esfuerzo de adherirse a un tratamiento puede valer la pena. 

Comorbilidad
Lo que se esta previniendo debe ser importante para el paciente. Un punto a considerar es la existencia de otras enfermedades concomitantes. La calidad de vida lograda es mas valiosa que los numeros crudos. En enfermos con comorbilidades importantes un medico debe considerar y discutir con el paciente si el beneficio que se obtendra justifica una intervencion adicional. Un ejemplo, es la hipercolesterolemia en un paciente con demencia avanzada. Uno tiene la posibilidad de reducir el riesgo de eventos cardiovasculares, pero es relevante para este paciente?  

Realidades riesgosas
El asociar un signo clinico con un trastorno en particular, no necesariamente implica que modificar el signo mejore dicho trastorno. El pliegue del lobulo transverso de la oreja se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad coronaria.4 La escision del lobulo no cambiara las cosas.  Por muchos anhos se afirmo que la THR reducia el riesgo de enfermedad cardiaca, sobre las bases de modelos fisiopatologicos plausibles. El ensayo Women´s Health Initiative mostro otro resultado.2 

El riesgo nunca es cero y nunca sera reducido a cero. En cualquier edad hay riesgo de enfermedad y aun de muerte. La terapia farmacologica de prevención cardiovascular reduce el riesgo basal como maximo a un riesgo relativo del 50%. Por ejemplo, en una persona con enfermedad isquemica cardiaca conocida en quien el riesgo absoluto de otro evento puede ser del 30 % en cinco anhos, la reduccion maxima del riesgo es del 15 % en 5 anhos. No se reduce a cero. Y en ese tiempo tambien puede sufrir otros tipos de danhos por diversas enfermedades. La prevencion con terapia farmacologica de factores de riesgo nunca es absoluta al contrario de lo que sucede por ejemplo con la inmunizacion, donde se previene una enfermedad infecciosa grave en quien pudo no haberla padecido nunca.

Los principios que subyacen en el tratamiento y la prevencion son diferentes.
Todas las intervenciones implican un probable danho, pero la persona con su voluntad aceptara o no tal riesgo dependiendo de su situacion y vivencias personales. Las reacciones adversas de la quimioterapia pueden ser aceptables en un paciente con cancer y un pronostico pobre. Sin embargo una tasa similar de efectos adversos puede no ser aceptable para una vacuna en sujetos sanos para prevenir una enfermedad en unos pocos. De igual manera el esfuerzo que significa el tratamiento de enfermedades sintomaticas puede ser reconocido por el alivio de los sintomas, mientras que el esfuerzo para la modificacion de los factores de riesgo es para todos, pero los beneficios son tardios y para algunos.

A quien tratar
Los farmacos son aprobados por el Therapeutics Goods Administration (TGA) si ellos son relativamente seguros y hay  razonable evidencia de su eficacia. Si el farmaco es costo-efectivo en una condicion particular entrara en la lista de Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS). De igual manera las guias de tratamiento son interpretaciones de expertos sobre la mejor evidencia disponible para alcanzar un resultado en alguna enfermedad en particular. Sin embargo el rol del profesional de la salud esta un paso mas alla del TGA, PBS y las guias, enfocado a un resultado en el paciente en su totalidad, mas que en sus enfermedades. Las consideraciones especificas deben darse en el marco del pacientes individual y se debe jerarquizar la participacion del mismo brindandole informacion sobre las propuestas que se le haran.

Informando a los pacientes sobre los riesgos
Los pacientes deberian entender los beneficios y riesgos del tratamiento que se les ofrece, especialmente cuando el tratamiento sera de por vida. Las reducciones del riesgo relativo no cuantifican realmente el merito de un tratamiento. 

Los datos absolutos pueden ser presentados de variadas formas. 
Algunos autores recomiendan diagramas analogicos visuales con representación de personas e intervenciones.5 Otros autores han mostrado que pacientes y medicos se entienden mejor utilizando frecuencias naturales6 (tales como, en 100 personas semejantes ocurrira 1 evento cada 10 sin tratamiento y 7 con tratamiento) mas que porcentajes u odds ratio. Otra tecnica es pedirle a paciente que imagine una habitacion llena de 100 personas similares y compare los diferentes resultados para algunas de esas personas.

Usando datos en frecuencias naturales y riesgo absoluto, un paciente puede estar en una mejor posicion para valorar un tratamiento desde el punto de vista de su preferencias, actitudes, expectativas y comorbilidades. Los resultados en datos absolutos y NNT han sido publicados para muchos farmacos. Aqui hay dos ejemplos del uso resultados en datos absolutos para ayudar en la toma de decisiones en relacion con una farmacoterapia preventiva.

Mujer de 60 anhos con hipercolesterolemia
Existe un calculador7 de riesgo cardiovascular en Nueva Zelandia que puede cuantificar riesgo absoluto. Con una presion arterial de 130/80, colesterol total de 7.5 mmol/L, y un colesterol HDL de 1.1 mmol/L, mujer no fumadora, no diabetica, tiene un riesgo de evento cardiovascular a los 5 anhos del 7 %. Existe un consenso que las estatinas reduciran el riesgo en alrededor de 1/3. Con tratamiento el riesgo a 5 anhos es del 5 %. 

Cuando se discuta el valor del tratamiento frente a esfuerzo que representa y los potenciales efectos adversos, considere la reduccion absoluta del riesgo. Alrededor de 7 en 100 personas tendran un evento en 5 anhos sin tratamiento, pero si 100 toman la estatina por 5 anhos, cinco tendran un evento.  Paciente con sobrepeso tomando metformina para diabetes tipo 2 El UKPDS8 mostro una diferencia en variables clinicas relevantes por 10 anhos entre tratamiento ?convencional? (glucosa en ayunas < 15 mmol/L sin síntomas de hiperglucemia) y tratamiento ?intensivo? (glucosa < 6 mmol/L). Con el tratamiento convencional las complicaciones macrovasculares ocurrieron en el 31% de los pacientes y las microvasculares en el 9.2%. Con tratamiento intensivo que incluia metformina, los porcentajes fueron del 23% y 6.7%.3 El prescriptor y el paciente deberian discutir la desventaja del tratamiento intensivo teniendo en cuenta la hipoglucemia, las reacciones adversas de metformina como la diarrea y el esfuerzo que se requiere del paciente para alcanzar una glucosa <6 mmol/L.

Conclusion
La farmacoterapia de los factores de riesgo esta sostenida por investigación basada en poblaciones. En contraste el medico de atencion primaria debe decidir que recomendar o hacer con cada paciente individual. Una comprensión de las limitaciones de la evidencia epidemiologica, su familiaridad con el uso de los resultados en terminos absolutos, un reconocimiento de las perspectivas eticas y un enfoque del paciente en su totalidad asegurarian que la farmacoterapia para los factores de riesgo sea util y relevante para el paciente.

Bibliografia

1-	Sackett DL, Rosemberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS. Evidence Based medicine: What it is and what it isn´t(Editorial).BMJ 1996;312:71-2.
2-	Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women´s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2002;288:321-33
3-	The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. NEJM 2000;342:145-53
4-	Elliott WJ, Powell LH. Diagonal earlobe creases and prognosis in patients with suspected coronary artery disease. Am J Med 1996;100:205-11 
5-	Edwards A, Elwyn G, Mulley A, Explaining risks: Turnig numerical data into meaningful pictures. BMJ 2002;324:827-30.
6-	Gigerenzer G, Edwards A. Simple tools for undertanding risks: from innumeracy to insight. BMJ 2003; 327:741-4.
7-	The New Zealand cardiovascular risk calculator: assessing cardiovascular risk and treatment benefit.
http://www.nps.org.au/resources/patient_materials/nz_cardiovascular_risk_calculator.pdf (cited 2007 mar 6)
8-	UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformina on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352:854-65. 


Traducción: Jorge Aguirre
Daspu
Centro de Farmacoepidemiologia
Escuela de Salud Publica-FCM
Cordoba
(Argentina)