[e-farmacos] Descubren fallas en la elaboracion de algunos genericos

["Giordano, Jorge Juan" <giordanoj@la-carlota.com.ar>]

Descubren fallas en la elaboracion de medicamentos genericos

Un equipo de la Facultad de Ciencias Quimicas de la Universidad Nacional de Cordoba (UNC) localizo defectos de fabricacion en seis marcas de medicamentos que contienen Diclofenac y Pantoprazol. Se trata de comprimidos que deben disolverse en el intestino delgado para ser eficaces, pero se demostro que su cubierta no resistia los jugos gastricos del estomago. A pesar de que los resultados se conocen desde 2002, solo un laboratorio corrigio la formula original.

Las normas sobre medicamentos genericos establecen que estos deben ser bioequivalentes con el producto del laboratorio innovador, que crea y consigue la aprobacion para comercializarlo. Esto no solo se aplica al farmaco especifico (principio activo) sino tambien al resto de los elementos necesarios para asegurar su eficacia.

En el caso de los preparados con farmacos que no deben tomar contacto con los fluidos gastricos, como el Diclofenac (un analgesico de alto consumo en el pais) o Pantoprazol (de efecto antiulceroso y antiacido), entre otros, el comprimido debe contar con una cubierta protectora resistente. En otras palabras, debe ser capaz de mantener sus propiedades quimicas al llegar al intestino delgado, luego de pasar por el estomago. En el mercado, los medicamentos con esta cubierta enterica se denominan habitualmente como "de liberacion retardada".

Desde 2002, un equipo de investigadores del Departamento de Farmacia de la UNC, dirigido por Ruben Manzo y Maria Eugenia Olivera, se dedico a evaluar la calidad de productos con este tipo de proteccion, luego de que profesionales medicos senhalaran la falta de eficacia de algunas marcas comerciales. El objetivo final del proyecto, que en un primer momento conto con el apoyo de la Beca Ramon Carrillo-Arturo Onhativia del Ministerio de Salud de la Nacion, era respaldar la posibilidad de intercambio de los medicamentos y fortalecer el sistema de clasificacion de bioequivalencias en la region. Segun Manzo, se procuro demostrar que es posible controlar y mantener un estandar de calidad y, al mismo tiempo, asegurar la vigencia de un regimen como el de los genericos, que facilita el acceso social a la salud a partir del abaratamiento de precios.

El resultado fue impactante: sobre seis marcas de Diclofenac sodico (50 miligramos), cuatro no cumplieron con los requerimientos codificados, resultado que se repitio en dos de las cinco marcas de Pantoprazol (50 miligramos) analizadas. La falta de efectividad pudo vincularse a la perdida de integridad de la cubierta enterica durante la etapa acida del estudio (que simula el paso por el estomago), que causo la neutralizacion del Diclofenac sodico y la descomposicion del Pantoprazol.

Un generico de consumo masivo
En su forma solida oral, el Diclofenac sodico (DFNa) es una alternativa farmaceutica muy utilizada por sus propiedades analgesicas, antirreumaticas y antipireticas. A pesar de que los estudios demuestran mayor efectividad de las capsulas multiparticuladas, los comprimidos solidos con cubierta enterica son los mas recetados. Ademas, y esto no escapa a la consideracion general, se trata de una droga que tambien se consume masivamente sin prescripcion medica, pudiendosela encontrar hasta en almacenes y quioscos.

"El Diclofenac tiene un efecto irritante sobre las paredes del estomago, y por eso se lo desarrolla con un recubrimiento que no debe disolverse ni ser permeable a los jugos gastricos, es decir, debe pasar inalterado por el estomago", apunta Olivera, y subraya: "Se supone que esa misma cubierta, cuando llega al intestino, debe disolverse y liberar el principio activo".

¿Que sucedio en los estudios? Como la proteccion no cumplia la funcion de mantenerse inalterada en el estomago, el acido penetraba y neutralizaba a la sal sodica que ya no podia disolverse en el intestino delgado, porque su solubilidad era baja. "Terminado el ensayo, observamos que los comprimidos, que debian estar completamente disgregados, estaban practicamente enteros", recuerda la investigadora. En esas condiciones, el medicamento no cumple su funcion.

La normativa vigente en la Argentina establece que los productos que se ofrecen bajo la misma denominacion deben ser similares. Los medicamentos analizados por el equipo de la Facultad de Ciencias Quimicas llevan la denominacion "comprimidos recubiertos", aunque no especifican si se trata de la cubierta enterica que caracteriza a las drogas de liberacion retardada.

Los investigadores realizaron una evaluacion "in vitro" de dos fases: una acida, que simula la permanencia del medicamento en el estomago durante dos horas, para demostrar si hubo liberacion del farmaco; y otra que replica la llegada del comprimido al intestino (etapa de buffer), donde debe demostrar que luego de su paso por el medio acido y al llegar a una zona de PH neutro, como la del intestino delgado, es capaz de disolverse y liberar el principio activo.

Solo dos marcas comerciales superaron las pruebas y, en consecuencia, pudieron ser clasificadas como de "accion retardada". Las otras cuatro no satisficieron los requerimientos de la segunda etapa. Una de ellas llego a liberar solo el 21 por ciento de la cantidad declarada en el prospecto. Ademas, durante la etapa acida del ensayo mostraron alteracion en la cubierta, con diferentes grados de deformacion y ruptura, lo que permitio el contacto entre el medio acido y el interior de los comprimidos.

Como reaseguro, se realizo un ensayo con nuevas muestras obviando la etapa acida. Al cabo de los 45 minutos de prueba (en buffer de pH 6,8), los comprimidos liberaron el total del principio activo. Esto confirmo que la falta de integridad de la cubierta durante la prueba acida fue el factor determinante del fallo en la segunda etapa.

En todos los casos defectuosos, se observo que los restos de la cobertura eran insolubles en medio acido, por lo que los investigadores concluyeron que, a pesar de que se fragmentaba, esta habia sido disenhada como "recubrimiento enterico".

Un antidoto ineficaz
Algo similar ocurrio con el Pantoprazol, una droga recetada para disminuir la secrecion de liquidos estomacales en pacientes con desordenes gastrointestinales. "Se trata de un inhibidor de la bomba protonica, una enzima encargada de "bombear" los acidos creados por las celulas parietales", explica Olivera. Sin embargo, el Pantoprazol no puede ser absorbido si entra en contacto con los mismos jugos gastricos que debe controlar. "De alli la necesidad de que el comprimido cuente con una cubierta enterica que lo proteja durante su paso por el estomago", anhade.

Sobre cinco marcas comerciales analizadas por el equipo de cientificos, dos no superaron los requerimientos codificados y mostraron perdida de integridad del film protector, lo que se tradujo en la degradacion de la droga contenida en el producto.

Un dato a tener en cuenta es que, a diferencia del Diclofenac, el Pantoprazol se encuentra en remedios con un costo marcadamente superior, que ronda los 40 pesos, aunque ya se encuentran en el mercado algunas variantes de venta libre, sin prescripcion medica. En definitiva, se repite la situacion anterior: no todas las marcas garantizan los efectos que anuncian en sus cajas y prospectos.

Falta de respuesta

En Argentina, aunque la Disposicion 3185/99 de la Anmat (Administracion Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologia Medica) requiere para los comprimidos de liberacion retardada estudios de equivalencia "in-vitro" e "in vivo", esta ultima exigencia no es excluyente al momento del registro sanitario. Como resultado, estos medicamentos solo deben demostrar que cumplen con las especificaciones de calidad (disolucion in vitro) definidas por la Farmacopea.

Pero, en la practica, y de acuerdo con lo revelado por el estudio, muchos ni siquiera logran ese objetivo minimo. En todos los casos, los laboratorios privados (algunos de los cuales pertenecen a corporaciones multinacionales) disponen de recursos suficientes y superiores a los que cuenta el equipo de investigadores de Ciencias Quimicas. Con todo, los cientificos no se explican cual es la razon por la que no detectan el error en sus productos o, si lo hacen, por que no modifican la preparacion.

Las conclusiones obtenidas fueron informadas a la Anmat en diciembre de 2002 (Diclofenac) y septiembre de 2003 (Pantoprazol), para que se tomen las medidas pertinentes. A los fines de evaluar su repercusion, los ensayos fueron repetidos entre uno y dos anhos mas tarde sobre nuevos lotes. Solo uno de ellos -una marca de Diclofenac- modifico la formula y supero los requerimientos codificados.

En los anhos siguientes, el grupo centro su trabajo sobre formulaciones con Aminitriptilina. Nuevamente, encontraron desajustes entre lo publicado en los prospectos y el efecto producido.

Equipo de trabajo 
El grupo esta constituido por docentes investigadores del Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quimicas: Maria Eugenia Olivera, Carolina Romanhuk, Andrea Breda, Daniel Allemandi (director del departamento) y Ruben Manzo. Este ultimo es reconocido como el pionero de los estudios de Farmacotecnia y Tecnologia Farmaceutica en UNC.
Actualmente, cuentan con subsidios de Conicet, Secyt y Foncyt. 

Farm. Jorge Juan Giordano
Farmacia Giordano
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