[e-farmacos] Sobre comites de etica y estudios de cox-2

["Vidal, Susana" <suvidal@arnet.com.ar>]

Amigos de e- farmacos,

Quiero reenviar esta carta publicada por el comite de etica de investigacion del Hospital de Clinicas de Bs As en  Medicina, la cual explica las razones por las que fue rechazado en ese hospital el protocolo de uso de parecoxiv y  valdecoxiv propuesto para el tratamiento de dolor posoperatorio de cirugia cardiovascular, (claro que esto fue el anho pasado y a pesar de lo ocurrido despues con la FDA y ahora en Canada no ha perdido vigencia en el apredizaje que deja).

Los argumentos que establece el comite de etica deberian empezar a ser empleados por los demas CIEIS, ya que en muchos casos nos limitamos a ver el 
Consentimietno Informado o cuanto mucho la evaluacion del riesgo.

Establecer una clara relacion R/B para el paciente y para la comunidad donde se realiza el estudio, asi como evaluar los criterios eticos de seleccion de la poblacion es una tarea impostergable, entre otras que, dada la politica actual de las farmaceuticas no debemos dejar de considerar.

Saludos,
 
Dra. Susana Vidal
Area de Bioetica
Ministerio de Salud
Cordoba 
(Argentina)

 
Publicado en Medicina (Buenos Aires) 2005; 65:281-282

LOS INHIBIDORES DE LA CICLOOXIGENASA-2 Y LA ETICA DE LA INVESTIGACION

Carlos R. Gherardi, Juan C. Tealdi, Adriana Abud, Olga Gienini, Gloria Genoud , Isabel Kurlat.
Comite de Etica del Hospital de Clinicas - Universidad de Buenos Aires

Los resguardos eticos sobre la investigacion en seres humanos tuvieron su comienzo luego de las experimentaciones de los medicos nazis en el marco de la Segunda Guerra Mundial. Aunque el Codigo de Nuremberg de 1947 fue el testimonio inicial de esta preocupacion, la Declaracion de Helsinki en 1964  fue la primera norma internacional que declara taxativa y firmemente que el  "bienestar de los seres humanos debe tener siempre prioridad  sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad" y pasa a ser desde entonces la piedra angular de la etica de la investigacion biomedica en el mundo.

 La opinion critica de algunos autores1 sobre la historia de mas de cinco anhos de uso del rofecoxib, que finalmente termina siendo retirado del mercado mundial en el ultimo trimestre de 2004, sugiere que estos principios eticos parecen no haberse cumplido acabadamente en relacion a la fase III y IV de la investigacion farmacologica de esta droga. Ahora resulta incierta la suerte de otros derivados de este grupo de drogas antiinflamatorias no esteroides inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), algunos ya aprobados para su comercializacion, con la hipotesis de que constituirian la fuente de las  prostaglandinas E2 y I2 mediadoras de la inflamacion. 

 El examen de este proceso comienza con la desaprension con que se recibieron ciertas observaciones que desde el anho 2001 se efectuaron sobre la mayor incidencia de serios efectos adversos cardiovasculares en el grupo tratado respecto del control, en la revision efectuada de los dos estudios aleatorizados mayores (VIGOR con rofecoxib y CLASS con celecoxib), que fueron la base de la aprobacion de estas drogas por la autoridad regulatoria de EE.UU. y en algun otro estudio observacional de cohorte 2.

 Si bien esta mayor incidencia de efectos cardiovasculares se adjudico en parte a cierto efecto cardioprotector del naproxeno usado como control o a las diferencias en los resultados segun el uso o no simultaneo de aspirina, lo real es que no se hicieron los trabajos clinicos complementarios adecuados y sugeridos para dirimir esta cuestion. Ahora se sabe que, contrariamente a los primeros estudios in vitro,  la  ciclooxigenasa-

1 (COX-1), no inhibida por los "coxibs", es la isoforma constitutiva predominante  en las celulas endoteliales en el hombre y  que la fuente predominantemente productora de la prostaglandina I2 (con accion antiagregante plaquetaria, vasodilatadora y antiproliferativa)  es la ciclooxigenasa-

2. Esta accion contrastaria con la actividad del tromboxane A2 proveniente del la COX-1 plaquetaria, cuyas acciones protromboticas  (induccion de agregacion plaquetaria, vasoconstriccion y proliferacion vascular),  podrian explicar estos hallazgos clinicos de  aumento en la incidencia de infarto de miocardio y de accidentes cerebrovasculares. Asi las cosas, mientras la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides (AINE), como inhibidores no selectivos de COX-1 y COX-2 inhiben al tromboxane A2 y la prostaglandina I2, los coxibs liberarian tromboxane A2 y disminuirian la formacion de prostaglandina I2 pudiendo inducir una respuesta trombotica exagerada con aceleracion de la aterogenesis 3.

 Finalmente la historia del rofecoxib termina con los resultados preliminares de un estudio (APROVe), destinado a estudiar la proteccion sobre la recidiva de polipos adenomatosos colonicos, que muestra claramente la mayor incidencia de efectos aterogenicos y tromboticos en el grupo tratado. Esta situacion,  que segun E.J.Topol  es unica entre los medicamentos retirados de la venta  por el tiempo de uso de la droga (mas de cinco anhos) y el numero de prescripciones habidas  (80 millones de pacientes),  ha sido provocada por omisiones que van mas alla del riesgo inherente a toda nueva medicacion y al error primario en el  conocimiento  relativo a las localizaciones tisulares y celulares predominantes de las enzimas constitutivas y prostaglandinas en los estudios in vitro y en las distintas especies animales. El grave cuestionamiento ha sido prestar atencion predominante en los grandes estudios a la ausencia de toxicidad gastrointestinal (en la mucosa gastrica predomina la isoforma COX-1) y a la vez tratar con cierta  liviandad el registro  de toxicidad cardiovascular cuando simultaneamente se extendia el uso de estas drogas en el mercado a sintomas y signos de dolor e inflamacion que eran expresion de enfermedades o situaciones leves y banales.

 Desde el anho 2000, se disenhan y efectuan ensayos clinicos con derivados de la misma clase, valdecoxib y una prodroga de la anterior activa por via parenteral (parecoxib) para el tratamiento del dolor en el postoperatorio inmediato de la cirugia de revascularizacion coronaria algunos de cuyos resultados ya han sido publicados4. En esta linea de investigacion  se presento en mes de julio del anho 2002 en el  Hospital de Clinicas de la Universidad de Buenos Aires un "protocolo de ensayo multicentrico internacional, doble ciego comparado con  placebo para evaluar la seguridad y eficacia de parecoxib y valdecoxib, en el tratamiento del dolor postquirurgico en pacientes sometidos a bypass coronario por esternotomia media". En el disenho de estos ensayos se encontraba violentada la ecuacion riesgo beneficio sobre el paciente investigado que esencial para evaluar la licitud etica de un protocolo de investigacion. En este caso, aun en conocimiento de la existencia de efectos adversos serios en el aparato cardiovascular (infarto de miocardio y  accidente cerebrovascular) se elige como sujeto de investigacion a un enfermo con enfermedad coronaria por la que, ademas, debe ser operado. Y si el dolor postoperatorio es basicamente el sintoma a tratar, puede ser resuelto con otras varias drogas desprovistas de cardiotoxicidad. El protocolo propone entonces al paciente mas vulnerable, enfermedad coronaria cierta, para ser tratado por un sintoma, dolor, cuyo control esta disponible con drogas seguras. El riesgo para el paciente es provocar una toxicidad probable grave sobre una enfermedad cardiaca  preexistente y el beneficio es el control de un sintoma que hoy no ofrece ningun problema terapeutico.  Con este razonamiento central el  Comite de Etica de Investigacion no autorizo la realizacion del  ensayo en el Hospital citado 5.  Los argumentos que se arguyeron,  menor dosis de inhibidores de COX-2  y menor tiempo de administracion, no resultaban relevantes para justificar una investigacion que ya planteaban reservas en las comunicaciones preliminares y que luego fueron parcialmente confirmadas en la primera de las publicaciones 4.    

 Recientemente  toma estado publico el resultado obtenido en ensayos con protocolos similares al que fuera rechazado en los que se observo  que el riesgo de cardiotoxicidad con este tratamiento se multiplica por tres, y el propio laboratorio patrocinante del valdecoxib incluye a partir de ahora como contraindicacion para su uso al tratamiento del dolor postoperatorio en la cirugia de revascularizacion coronaria 6. Nadie puede aventurar como seguiran los acontecimientos con esta familia de drogas y sus acciones sobre el sistema cardiovascular, familia a la que ya se han agregado  una segunda generacion que incluye al etoricoxib y el lumiracoxib.  

 El disenho de un protocolo no puede exponer al grupo investigado a un riesgo mayor y desproporcionado respecto del beneficio que de el puede obtener. Con un ejemplo como este de los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y en medio de los graves cuestionamientos que en los ultimos anhos se efectuan en foros internacionales sobre la Declaracion de Helsinki vale la pena recordar muy bien su parrafo 19 cuando afirma que "la investigacion medica solo se justifica si existe una razonable probabilidad de que las poblaciones sobre las que se realiza la investigacion puedan beneficiarse de sus resultados". Esta premisa le otorga a la investigacion un valor etico que se conjuga por la combinacion armonica de los aspectos sociales, clinicos y cientificos 5. 

 1.      Topol  EJ  Failing the public health. Rofecoxib, Merck and the FDA. N Eng J Med. 2004;351:1707-9

 2. Mukherjee D, Nissen SE Topol EJ Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-1

 3. Fitzgerald GA.  Coxibs and cardiovascular diseases. N Eng J Med  2004;351:1709-11 

 4. Ott E, Nussmeier NA, DukePC  et al. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery.  J Thorac Cardiov Surg 2003;125:1481-82

 5. Gherardi C., Tealdi JC, Abud A.,Gienini O,.Genoud G. y Kurlat I. Evaluacion del riesgo beneficio en el analisis de un protocolo de investigacion clinica. Medicina (Bs. Aires) 2004;64(Sup1):11-2

 6. Ray WA, Griffin MR, Stein CM  Cardiovascular toxicity of Valdecoxib N Eng. J Med. 2004;351: 2767