[e-farmacos] Registro publico de ensayos clinicos

["Silva, Carlos" <goliat@fibertel.com.ar>]

Estimados amigos colisteros,

Les envio la traduccion libre (los errores son mios, los aciertos de mi madre que me ayudo) de este articulo que considero de suma actualidad e importancia.Que lo disfruten.

Dr. Carlos David Silva
Medico Psiquiatra
goliat@fibertel.com.ar


Steinbrook, Robert. Public Registration of Clinical Trials.N Engl J Med 2004 351: 315-317.
Full text disponible gratuitamente en:
http://content.nejm.org/cgi/content/full/351/4/315

Registro Publico de Ensayos Clinicos

Robert Steinbrook, M.D.

Durante muchos anhos, el registro en un banco del datos publico de todos los ensayos clinicos - desde el comienzo a la finalizacion y el informe de los resultados - ha parecido una demanda quijotesca de algunos investigadores academicos, editores de publicaciones medicas y bibliotecarios. Sin embargo, en los ultimos dos meses una constelacion de eventos y desarrollos ha ensanchado este esfuerzo y ha captado la atencion de la profesion medica, los medios de comunicacion, y los funcionarios del gobierno. Los eventos incluyen un juicio contra GlaxoSmithKline iniciado por el Fiscal General del Estado de Nueva York Eliot Spitzer, por ocultar informacion negativa sobre la medicacion antidepresiva paroxetina y la aprobacion de un registro integral por la American Medical Association (AMA)(1). Otros desarrollos incluyen la posibilidad de legislacion federal y un potencial requisito del International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) (Comite Internacional de Editores de Publicaciones Medicas) para que los ensayos sean registrados a su inicio como condicion para que mas tarde sean considerados para su publicacion.

En los Estados Unidos, el registro publico se requiere actualmente para algunos ensayos, tales como los ensayos clinicos gen-transfer registrados con los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y los estudios de la efectividad de tratamientos para afecciones graves o con riesgo de muerte realizadas segun las regulaciones investigational-new-drug de la Food and Drug Administration (FDA)(2). Pero no hay ningun sistema para el registro integral de ensayos o el registro publico de los resultados. Cuando las companhias buscan la aprobacion para comercializar un nuevo medicamento o para comercializar una droga existente para una indicacion adicional, la FDA da a conocer amplia informacion sobre los ensayos que respaldan la aprobacion - pero considera que mucha de la otra informacion que recibe es de marca registrada y nunca la da a conocer.

La situacion actual ha suscitado dos tipos de preocupaciones. La primera se refiere a los efectos de ocultar los datos negativos en la practica medica (1,3). La falta de informacion publica sobre la existencia de ensayos permite esconder los resultados desfavorables, aun cuando los datos muestran que una medicacion, dispositivo u otra intervencion comercializada es inutil o danhoso. Aunque algunos importantes estudios negativos son publicados en las revistas prominentes, muchos no lo son. Los articulos y editoriales de prensa, los meta-analisis, y la informacion sobre prescripciones pueden ser enganhosos - o equivocados - cuando se basan solamente en algunos de los ensayos pertinentes. Cuando surgen preguntas serias, tales como las que se refieren a la relacion entre los antidepresivos IRSS y el riesgo de suicidio en los ninhos, no hay ninguna alternativa para extraer todos los datos y examinarlos criticamente.

La segunda preocupacion se refiere a los productos de investigacion y a la proteccion de sujetos de investigacion (3). En la mayoria de los casos, la investigacion no beneficiara directamente a los participantes y puede exponerlos a los riesgos. Asi, los investigadores y patrocinadores tienen la responsabilidad de informar oportunamente los resultados, incluso los casos adversos. Tambien tienen la responsabilidad de informar a medicos y eventuales voluntarios acerca de los ensayos en curso en que los que ellos puedan querer enrolarse.

Muchas de las criticas se han dirigido a ensayos patrocinados por companhias farmaceuticas. Los ensayos requieren sujetos humanos, y las companhias se posicionan para obtener ganancias financieras de los resultados favorables. La meta medica es averiguar lo que es seguro y eficaz para los pacientes, no aumentar las ganancias para el patrocinador. Sin embargo, a menudo la companhia posee la base de datos del estudio y controla las decisiones sobre la publicacion y dar a conocer los datos (4). Es motivo de debate si cierta informacion sobre los ensayos patrocinados por la industria, tales como los resultados de estudios pequenhos o exploratorios, es de legitima propiedad registrada o si la informacion sobre todos los ensayos debe hacerse automaticamente publica una vez que se matriculan voluntarios, sin tener en cuenta las posibles consecuencias comerciales. En 2002, en un informe sobre "investigacion responsable", el Instituto de Medicina llego a la conclusion de que "La creacion de una base de datos de los ensayos clinicos completa que se estructure solidamente para el uso publico, aseguraria que la informacion sobre todos los ensayos clinicos emprendidos estaria disponible para contribuir al conocimiento generalizado, sin que importe que los investigadores, patrocinadores o editores vean los resultados como positivos o negativos."

El registro de los ensayos clinicos se propuso por primera vez en los anhos setenta, tanto para acelerar la "Guerra contra el Cancer" del Presidente Richard Nixon, como para reducir la parcialidad en el informe del resultado de los ensayos (3). Hay registros en todo el mundo, incluyendo los mantenidos por instituciones y companhias. Hay tambien registros gubernamentales, como GenBank, la base de datos de secuencia genetica del NIH, y la Genetic Modification Clinical Research Information System (www.gemcris.od.nih.gov), lanzada por el NIH y la FDA a principios de este anho para proporcionar informacion sobre los ensayos clinicos gene-transfer y permitir una pronta informacion de los eventos adversos.

A menudo se menciona a la base de datos de investigacion "ClinicalTrials.gov", como modelo de registro de ensayos publicos integral, o de sistema internacional que abarca registros multiples. Fue desarrolada por la FDA y el NIH a traves de la Biblioteca Nacional de Medicina y comenzo a operar en el anho 2000 (2). Proporciona informacion sobre estudios de drogas para afecciones graves o con riesgo de muerte, como requiere el articulo 113 de FDA Modernization Act de 1997. Un ensayo clinico se define como "un trabajo de investigacion en voluntarios humanos, para resolver cuestiones de salud especificas." Dicha definicion incluye ensayos intervencionales y observacionales, ensayos preliminares y ensayos con y sin grupo control. A partir de fines de junio de 2004, el registro ingreso una lista de 10,906 ensayos de aproximadamente 90 paises; aproximadamente 40 por ciento todavia estan reclutando sujetos. La mayoria de los estudios de la lista son patrocinados por el NIH y otras agencias federales, universidades, y otras organizaciones. Aproximadamente 2230 son patrocinados por lo menos parcialmente por la industria, y unas 425 companhias han registrado estudios. A cada estudio se le asigna un unico numero de registro, sin tener en cuenta el numero de sitios. La Biblioteca Nacional de Medicina verifica la exactitud de la informacion (ver Tabla) y proporciona control de calidad. El presupuesto anual, incluyendo investigacion y desarrollo, es de aproximadamente $3.2 millones.

ClinicalTrials.gov tiene limitaciones. Se establecio para estudio de ciertas enfermedades y afecciones, aunque ha aceptado muchas otras inscripciones. No requiere informacion sobre los resultados, de cualquier modo, se pueden incluir links a publicaciones pertinentes. Incluye solo un porcentaje pequenho de todos los ensayos clinicos, y muchos estudios que deberian registrarse no lo estan. Una razon es que la FDA Modernization Act no proporciono un mecanismo para hacer cumplir la ley. Por ejemplo, una revision hecha por el personal de la FDA demostro que entre enero y septiembre de 2002, se habian registrado el 91% de los ensayos patrocinados por el gobierno relacionados con el cancer y que estan incluidos en el articulo 113, comparados con el 49% de los ensayos patrocinados por la industria. La FDA le ha proporcionado repetidamente a la industria orientacion detallada de los requisitos para el registro. Cuando en mayo, en la audiencia de un congreso, se le pregunto al Dr. Richard Pazdur, director de la Division of Oncology Drug Products en el Center for Drug Evaluation and Research de la FDA, acerca de los estudios faltantes, dijo que el organismo esta "profundamente preocupado por la poca participacion de la industria en la inclusion de sus ensayos".

En junio de 2004, la AMA recomendo que el Department of Health and Human Services (DHHS): "establezca un registro integral para todos los ensayos clinicos realizados en los Estados Unidos; cada ensayo clinico debera tener un unico identificador; y todos los resultados de los ensayos clinicos registrados deberan hacerse publicamente accesibles, ya sea a traves de su publicacion o por medio de un deposito de datos electronico" (1). La AMA tambien recomendo que: "los Comites de Ética Institucionales consideren el registro de ensayos clinicos en un registro existente, como condicion para su aprobacion."

Llevar a cabo estas recomendaciones probablemente requerira legislacion federal - que esta siendo considerada por el Congreso - asi como tambien mecanismos para su financiacion y entrada en vigor. Un sistema internacional de registros requeriria coordinacion, incluso un sistema para asignar un numero de identificacion universalmente reconocido semejante al ISBN, el numero de identificacion unico legible por maquina que se usa para los libros.

Bajo la propuesta de la AMA, los investigadores o patrocinadores podrian dar a los consejos de revision institucionales un numero de registro cuando un ensayo fuera sometido para su aprobacion, permitiendo asi rastrear el ensayo. Por ejemplo, los directores de publicaciones medicas podrian usar los numeros de inscripcion y los registros para impedir la publicacion parcial o duplicada de los resultados, saber si hay estudios relacionados, y para ponerlos en el contexto. "El primer paso importante es tener registrados todos los ensayos", dijo Alexa McCray, directora del Lister Hill National Center for Biomedical Communications de la National Library of Medicine. "Ése seria un enorme paso hacia la transparencia." El Dr. Greg Koski del Massachusetts General Hospital, ex-director de la DHHS Office for Human Research Protections, dijo que el registro es: "una buena idea pero sera combatida por algunos segmentos de la industria."

En junio se conocio que el ICMJE (que representa 11 periodicos medicos generales, incluido el New England Journal of Medicine) estaba planeando un comunicado sobre el registro y la publicacion de ensayos, pero aun no se ha hecho publica ninguna propuesta especifica. Ni el DHHS ni la Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), el grupo comercial lider de la industria, habia tomado una posicion en las recomendaciones de la AMA. El 30 de junio, en un desarrollo relacionado, PhRMA actualizo sus principios para la conduccion de los ensayos clinicos y la comunicacion de los resultados (5). Entre otras disposiciones, los principios estipulan que: "Oportunamente se daran a conocer los resultados de estudios significativos, sin tener en cuenta el resultado del estudio. Los resultados deberan informarse de manera objetiva, exacta y completa, con una exposicion de las limitaciones/ (desventajas) del estudio. Los patrocinadores del estudio no podran suprimir ni vetar las publicaciones." Los principios - cuya adhesion es voluntaria - tendran vigencia para los ensayos comenzados despues del 1° de octubre de 2002, y son compatibles con un registro de ensayos clinicos.

Algunas companhias farmaceuticas han aprobado un registro de ensayos clinicos, pero sus posiciones no parecen ser tan integrales como la propuesta de la AMA. Merck apoya un banco del datos dirigido por el gobierno que rastrearia todas las ultimas etapas de los ensayos de farmacos. GlaxoSmithKline planea establecer su propia base de datos, conectada a su sitio de Web corporativo, para proporcionar resumenes de los protocolos y resultados de los ensayos de medicamentos comercializados que ha patrocinado.

Aun cuando el Congreso promulgara la legislacion, DHHS no podria llevarlo a cabo inmediatamente. Tendrian que resolverse muchos problemas sustantivos. Por ejemplo, ¿Que ensayos clinicos serian incluidos? ¿Cuan detallada seria la informacion provista sobre los protocolos? ¿Como se informarian los resultados para estudios que no se publican en la literatura medica revisada por los pares? ¿Como podrian asegurarse la integridad del registro y la calidad y exactitud de la informacion? A pesar de la incertidumbre que se vislumbra, hay un creciente convencimiento de que a la idea del registro de ensayos clinicos le ha llegado su hora. A largo plazo, nadie se beneficia con la publicacion selectiva de informacion sobre ensayos, ni del informe selectivo de los resultados.

 1.. Council on Scientific Affairs, American Medical Association. Featured CSA report: influence of funding source on outcome, validity, and reliability of pharmaceutical research (A-04). June 2004. (Accessed July 2, 2004, at http://www.ama-assn.org/ama/pub/article/print/2036-8608.html.)
 2.. Food and Drug Administration. Guidance for industry information program on clinical trials for serious or life-threatening diseases and conditions. January 2004. (Accessed July 2, 2004, at http://www.fda.gov/cber/gdlns/clintrial.pdf.)
 3.. Dickersin K, Rennie D. Registering clinical trials. JAMA 2003;290:516-523.[Abstract/Full Text]
 4.. Davidoff F, DeAngelis CD, Drazen JM, et al. Sponsorship, authorship, and accountability. N Engl J Med 2001;345:825-826.[Full Text]
 5.. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. Updated principles for conduct of clinical trials and communication of clinical trial results. Washington, D.C., June 30, 2004. (Accessed July 6, 2004, at http://www.phrma.org/mediaroom/press/releases/30.06.2004.427.cfm.)