[e-farmacos] Montelukast/zafirlukast en ninhos (cont.)

["Danes, Imma" <id@icf.uab.es>]

E-farmacos: Montelukast/zafirlukast en ninhos (cont.)
-------------------------------------------------------------------------

En respuesta a la solicitud de datos de eficacia y toxicidad del
montelukast y zafirlukast en menores de 6 anhos, a continuacion os
incluyo algunos datos elaborados por el Servicio de Consulta Terapiutica
de la Fundacion ICF (Barcelona).

"Los leucotrienos son derivados del acido araquidonico sintetizados por
la via de la lipooxigenasa. Hay dos tipos de leucotrienos: los
leucotrienos no peptidicos, como el LTB4, y los leucotrienos peptidicos
o cistein-leucotrienos (cysLT), como el LTC4, LTD4 y LTE4. Los cysLT
estan implicados en la respuesta inflamatoria y en el broncoespasmo,
concretamente se les han atribuido las siguientes acciones: disminucion
del aclaramiento mucociliar, aumento de la secrecion de moco, de la
permeabilidad vascular, contraccion de la musculatura lisa y migracion
de los leucocitos desde el torrente sanguineo hacia el epitelio de la
via respiratoria. Los glucocorticoides reducen la sintesis de
leucotrienos "in vitro" probablemente por inhibicion de la fosfolipasa
responsable de la sintesis de acido araquidonico; en cambio, "in vivo",
no se ha observado una disminucion de la concentracion de leucotrienos.
Dispoinemos de dos tipos de antagonistas leucotrienicos: a) los
inhibidores de la lipooxigenasa como el zileuton, y b) bloqueadores del
receptor del LTD4 como montelukast, zafirlukast y pranlukast. Hay varios
estudios que evaluan la eficacia de los antagonistas de los leucotrienos
en el asma.

En Estados Unidos, el zileuton esta aprobado para el tratamiento  del
asma en mayores de 11 anhos. Por el momento no esta comercializado en
Espanha. En adultos con asma moderada-severa, dosis de 1,6 g al dia y
2,4 g al dia han demostrado una discreta mejoria en comparacion con
placebo, tanto en cuanto a variables espirometricas como a variables
clinicas: disminucion de las dosis de rescate de agonistas
_2-adrenergicos inhalados y de los ataques de asma nocturnos. Presenta
como inconvenientes la incomodidad de su administracion (4 veces al
dia), la interaccion con farmacos metabolizados por el citocromo P450
como la teofilina y los dicumarinicos y la alteracion de las enzimas
hepaticas que obliga a su monitorizacion.

No disponemos de datos de eficacia del pranlukast.

El zafirlukast esta aprobado para el tratamiento del asma en mayores de
6 anhos (en Espanha, por el momento lo esta en mayores de 12 anhos). Se
administra en 2 dosis al dia. Su biodisponibilidad se ve reducida en un
40% cuando se toma juntamente con los alimentos. Inhibe el sistema del
citocromo P450. Disponemos de varios ensayos clinicos en adultos con
asma moderada-severa en los que el zafirlukast demuestra una modesta
mejoria en variables espirometricas y clinicas. Hay dos ensayos clinicos
realizados en ninhos. En el primero se observa una mejoria de las
variables espirometricas respecto a placebo en ninhos de 6 a 14 anhos
con broncoespasmo inducido por ejercicio (no tratados con corticoides
inhalados). El segundo es un ensayo clinico de busqueda de dosis del
zafirlukast en que se mostro una discreta mejoria respecto a placebo de
las variables espirometricas en ninhos de 5 a 11 anhos con asma
moderada-severa con dosis de 5 y 10 mg al dia sin que dosis superiores
aumentaran la eficacia. No disponemos de ensayos clinicos en ninhos en
edad preescolar. 

En Estados Unidos, el montelukast esta aprobado para el tratamiento del
asma en ninhos mayores de 2 anhos. Se administra en una unica dosis
diaria, su biodisponibilidad no se ve modificada por los alimentos y no
inhibe el citocromo P450. En adultos con asma moderada-severa sin
tratamiento con corticoides inhalados hay numerosos ensayos clinicos
controlados con placebo en los que se han observado mejorias en
variables clinicas y espirometricas. En otros ensayos se ha comparado
con corticoides inhalados y los resultados han sido favorables a estos
ultimos. Un ensayo muestra que la adicion de montelukast a pacientes
tratados con corticoides inhalados permite disminuir las dosis de
corticoides. En un ensayo de corta duracion en adultos con asma inducida
por ejercicio en el que se comparaban variables espirometricas, se ha
mostrado mas eficaz que el salmeterol (agonista adrenergico _2 de larga
duracion) y con menos efecto de tolerancia.

En ninhos de edad escolar el tratamiento con montelukast durante 2 dias
comparado con placebo ha mostrado una mejoria de variables
espirometricas del broncoespasmo inducido por ejercicio fisico. En un
ensayo clinico en ninhos de 6 a 15 anhos con asma moderada-severa el
montelukast comparado con placebo mostraba una modesta mejoria de
variables espirometricas y tambien de variables clinicas. Un tercio de
los ninhos de este estudio recibian corticoides inhalados y el
subanalisis de este grupo mostraba que el montelukast tenia un efecto
aditivo al de los corticoides.

Solo disponemos de dos ensayos clinicos en ninhos en edad preescolar. El
primero se trata de un ensayo clinico controlado con placebo,
doble-ciego y cruzado en el que se evaluaba el efecto de 5 mg al dia
durante 2 dias de montelukast sobre el broncoespasmo inducido por aire
frio y seco en 13 ninhos de 2 a 5 anhos afectos de asma. Los resultados
mostraban que el montelukast reducia significativamente el aumento de la
resistencia aerea inducida por el aire frio y seco (el aumento de la
resistencia aerea fue del 46% con placebo y del 17% con montelukast). En
el segundo, 69 ninhos asmaticos de edades comprendidas entre 2 y 5 anhos
fueron aleatorizados a recibir montelukast (4 mg al dia) o placebo
durante 12 semanas. El 77% de los ninhos recibian tratamiento
concomitante con corticoides inhalados y el 13% recibian cromoglicato.
En los tratados con montelukast se observo una discreta mejoria, pero
significativa, en las variables clinicas como el numero de dias con
sintomatologia, las necesidades de agonistas _2 y de corticoides y
tambien de parametros de laboratorio.

Los efectos indeseados mas frecuentes de estos farmacos son cefalea,
infecciones del tracto respiratorio superior y molestias
gastrointestinales. Se han descrito aumentos de las enzimas hepaticas,
pero la hepatitis sintomatica es poco frecuente. Tambien se han descrito
mareo, fiebre, mialgias y dolor generalizado. Se han publicado casos de
infiltrados pulmonares y eosinofilia similares al sindrome de
Churg-Strauss en pacientes tratados con zafirlukast en quienes se habian
suspendido los corticoides para el tratamiento del asma. Los sintomas
remitian con la retirada de zafirlukast y la introduccion de
corticoides, con o sin ciclofosfamida. Se ha sugerido que estos
pacientes, catalogados de asmaticos, estaban afectos de vasculitis que
quedaba enmascarada con el tratamiento con corticoides y que se
manifestaba al retirarlos y sustituirlos por zafirlukast. No obstante,
se han comunicado casos de sindrome de Churg-Strauss en pacientes que no
habian recibido corticoides.

Con los datos disponibles en la actualidad, los inhibidores de los
leucotrienos podrian estar indicados en el tratamiento de fondo del asma
moderada-severa (no en sus exacerbaciones), anhadidos a los corticoides
inhalados cuando estos no son suficientes. En esta situacion, no
obstante, las principales guias terapeuticas actuales del tratamiento
del asma en ninhos consideran indicado el uso de agonistas _2 de larga
duracion, cromoglicato o nedocromilo. Como ventajas respecto a los
agonistas _2 de larga duracion se destaca que tienen propiedades
antiinflamatorias (ademas de broncodilatadoras), y que no parece que se
presente tolerancia a sus efectos con el uso continuado. El principal
problema de los inhibidores de los leucotrienos es que los estudios
disponibles en la actualidad son de duracion breve y faltan, por lo
tanto, datos de eficacia y toxicidad a largo plazo. Por otro lado, los
pacientes incluidos no recibian de base un tratamiento optimo con
corticoides inhalados, son ensayos clinicos comparativos con placebo y
no con las estrategias disponibles, en la mayoria de ellos la variable
principal suele ser una variable subrogada y no una variable
clinicamente relevante, y que los resultados obtenidos muestran,
solo, una modesta mejoria.

En nuestro hospital se ha utilizado montelukast en ninhos de 2 a 5 anhos
en el contexto de un ensayo clinico y fases de extension de este.

En conclusion, para el zafirlukast no hemos encontrado publicados
estudios que evaluen su eficacia en menores de 6 anhos. El montelukast
si esta aprobado en Estados Unidos en ninhos de edad preescolar; en
ninhos de 2 a 5 anhos con asma moderada-severa hay 2 ensayos clinicos en
los que el montelukast se ha asociado a una discreta mejoria respecto a
placebo en variables clinicas y espirometricas.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
 1. Bisgaard H. Leukotrien modifiers in pediatric asthma management.
Pediatrics 2001; 107: 381-90.

 2. Selvadurai H, Mellis C. Antileukotrien drugs in childhood asthma.
Pediatr Drugs 2001; 2: 367-72. 

 3. Bisgaard H, Nielsen KG. Bronchoprotection with leukotrien antagonist
in asthmatic preschool children. Am J Resp Crit Care Med 2000; 162:
187-90. 

 4. Knorr B, Franchi LM, Maspero JF. Montelukast improves asthma over a
3 month treatement period in 2 to 5 years olds. Am J Resp Crit Care Med
2000.

 5. Parfitt K. Martindale: Complete Drug Reference, 32nd ed. The
Pharmaceutical Press. Londres, 1999.


Xavier Castells
Imma Danes
Servicio de Consulta Terapeutica
Fundacion Institut Catala de Farmacologia
Barcelona
id@icf.uab.es


[NOTA: Mensaje sin acentos ni caracteres especiales.]
-
Envíe el correo para la conferencia de `e-farmacos' a:
e-farmacos@usa.healthnet.org
Envíe las peticiones administrativas a:
majordomo@usa.healthnet.org
Para la ayuda adicional, envíe el correo a:
owner-e-farmacos@usa.healthnet.org